1937年7月7日抗戰(zhàn)全面爆發(fā)后，程潛被任命為抗日大本營(yíng)參謀總長(zhǎng)、第一戰(zhàn)區(qū)司令長(zhǎng)官、河南省主席、西安行營(yíng)主任等職務(wù)。他立下遺囑，抱著戰(zhàn)死沙場(chǎng)的決心，奔赴抗日前線。在戰(zhàn)場(chǎng)上，他鼓勵(lì)將士說(shuō):“大敵當(dāng)前，有進(jìn)無(wú)退。中國(guó)雖大，沒(méi)有多少地方可退了。戰(zhàn)死在陣地上是最光榮的！”

隨著抗戰(zhàn)進(jìn)入相持階段，國(guó)民政府軍事委員會(huì)決定減少指揮層級(jí)，對(duì)戰(zhàn)區(qū)重新進(jìn)行劃分，取消了廣州、西安、重慶各行營(yíng)，另設(shè)桂林、天水行營(yíng)，程潛被任命為天水行營(yíng)主任，負(fù)責(zé)指導(dǎo)北方各戰(zhàn)區(qū)部隊(duì)的命令傳達(dá)、整備培訓(xùn)、宣傳教育、通訊聯(lián)絡(luò)、后勤補(bǔ)給、交通運(yùn)輸以及地方行政事務(wù)、軍法審判等事宜。天水行營(yíng)在西安設(shè)辦事處，程潛可常駐西安。1939年2月1日天水行營(yíng)正式辦公，蔣鼎文、胡宗南等均登門(mén)祝賀。八路軍駐西安辦事處負(fù)責(zé)人林伯渠也登門(mén)訪問(wèn)。程潛風(fēng)趣地對(duì)北伐時(shí)的老友說(shuō):“日軍的國(guó)旗是太陽(yáng)旗,我們的行營(yíng)叫天水,天水可以淹沒(méi)太陽(yáng)，抗日戰(zhàn)爭(zhēng)必然勝利啊!”林伯渠高興地回答:“儒將出語(yǔ)不凡，真是妙語(yǔ)驚人!”

3月7日，日軍飛機(jī)轟炸天水行營(yíng)，程潛等100多名將佐，悉數(shù)被掩埋于防空洞內(nèi)。等洞口被挖開(kāi)時(shí)，64人已在轟炸中殉難，程潛也已休克，經(jīng)搶救方才蘇醒。程潛蘇醒后為了緩解緊張氣氛，開(kāi)玩笑說(shuō)：“像做了一場(chǎng)夢(mèng)一樣，不要緊，快去救其他的人?！?/p>

天水行營(yíng)本應(yīng)是西北黨、政、軍最高指揮機(jī)關(guān)，程潛也想在這里發(fā)揮“文通武達(dá)之才”，但對(duì)于蔣介石的嫡系如胡宗南和軍統(tǒng)戴笠等的活動(dòng)以及馬鴻逵等地方勢(shì)力，程潛基本上無(wú)權(quán)過(guò)問(wèn)，而對(duì)于人事配置，也不能如其所愿。一次，天水行營(yíng)在西安舉辦參謀班期間，程潛以訓(xùn)練事務(wù)繁忙為由，向軍令部部長(zhǎng)徐永昌申請(qǐng)調(diào)高級(jí)參謀張亮清協(xié)助，徐永昌不予回答。程潛將此事反映到蔣介石那里，蔣介石卻將此事交與徐永昌處理。徐永昌隨即告訴程潛“編制不合”，不予辦理。這些事讓程潛“無(wú)法施展其抱負(fù)”。

雖然如此，程潛任天水行營(yíng)主任期間，認(rèn)真處理各項(xiàng)事宜，并忠實(shí)執(zhí)行中山先生遺訓(xùn)，堅(jiān)持國(guó)共合作，掩護(hù)共產(chǎn)黨人、進(jìn)步人士從事抗日救國(guó)活動(dòng)，還釋放了被扣押的一批共產(chǎn)黨員。當(dāng)時(shí)胡宗南和谷正鼎陰謀破壞國(guó)共合作，派綏德專(zhuān)員何紹南到處制造事端。何紹南去西安見(jiàn)程潛，隨身攜帶了許多反共傳單準(zhǔn)備散發(fā)，遭到程潛的阻止。他對(duì)部下說(shuō)：“何紹南若再胡說(shuō)，或從中挑撥，你要及時(shí)告訴我，不能讓何紹南得逞。現(xiàn)在大敵當(dāng)前，我們必須兩黨合作，共同抗戰(zhàn)。十八集團(tuán)軍的官兵在前線浴血奮戰(zhàn)，我們?nèi)粼诤竺骠[分裂，那如何得成?”

1940年5月天水行營(yíng)撤銷(xiāo)，程潛赴重慶任軍事委員會(huì)副參謀總長(zhǎng)，戰(zhàn)地黨政委員會(huì)副主任委員，晉升為陸軍一級(jí)上將。