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靶向多肽有望用于腫瘤免疫治療
近日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化所許杰課題組在《自然》子刊《自然生物醫(yī)學(xué)工程》上發(fā)表論文,報(bào)道了PD-L1棕櫚?;揎棿龠M(jìn)其表達(dá)的機(jī)制,通過(guò)設(shè)計(jì)的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量,并開(kāi)發(fā)了可競(jìng)爭(zhēng)抑制PD-L1棕櫚?;陌邢蚨嚯姆肿?,為免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)發(fā)提供了新思路,該靶向多肽分子經(jīng)過(guò)優(yōu)化有望成為腫瘤免疫治療藥物。
免疫檢查點(diǎn)是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制性信號(hào)通路,能夠調(diào)控免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間,避免組織損傷并維持機(jī)體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點(diǎn)通路的抑制作用,特別是抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答,實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。因此,抑制免疫檢查點(diǎn)可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力。靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA-4、 PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療多種類型的惡性腫瘤。
然而,免疫檢查點(diǎn)阻斷療法仍存在總體效率不高、長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥以及可發(fā)生嚴(yán)重副作用等問(wèn)題。PD-L1是PD-1的主要配體,對(duì)PD-L1調(diào)控機(jī)制的深入研究將有助于改善治療效果。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),PD-L1不僅表達(dá)在細(xì)胞表面,還存在于細(xì)胞內(nèi)的高爾基體、循環(huán)內(nèi)體以及微囊泡上;細(xì)胞內(nèi)的PD-L1有促癌功能,并可重新被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面。因此,旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質(zhì)降解策略受到關(guān)注。
許杰課題組研究發(fā)現(xiàn),PD-L1蛋白質(zhì)可被DHHC3酶進(jìn)行棕櫚?;揎棧p少其泛素化修飾和溶酶體降解。這種機(jī)制的闡明為PD-L1的抑制劑研發(fā)帶來(lái)啟示。由于目前棕櫚?;男》肿右种苿┤鄙賹?duì)DHHC酶的選擇性,因此許杰課題組進(jìn)行了棕櫚?;?jìng)爭(zhēng)性抑制劑的設(shè)計(jì)嘗試。因?yàn)镈HHC酶的特異性由底物序列決定,所以PD-L1的被修飾位點(diǎn)臨近序列可能被DHHC3修飾,從而減少對(duì)內(nèi)源性的PD-L1修飾。作者通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證明上述競(jìng)爭(zhēng)抑制劑的設(shè)計(jì)思路是切實(shí)有效的,并通過(guò)設(shè)計(jì)的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量。在此基礎(chǔ)上,今后還可以對(duì)PD-PALM進(jìn)行衍生改造和修飾,以進(jìn)一步提高其活性和穩(wěn)定性,增強(qiáng)其成藥潛力。(特約記者袁蕙蕓 通訊員葉佳琪)
編輯:董雨吉
關(guān)鍵詞:pd l1 腫瘤 靶向 免疫