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拿下諾獎(jiǎng)的“細(xì)胞自噬”有啥用
2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予日本科學(xué)家大隅良典,因?yàn)樗l(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬的機(jī)制。細(xì)胞自噬是什么?在進(jìn)一步揭示生命奧秘方面究竟有何作用?
細(xì)胞懂得“自我救贖”
細(xì)胞自噬機(jī)制,對(duì)于生物、醫(yī)學(xué)圈之外的人們來(lái)說(shuō),可能是一個(gè)相對(duì)陌生的名詞。
自噬,字面意思就是“將自己吃掉”。不過(guò),細(xì)胞自噬可不是簡(jiǎn)單的細(xì)胞自殺或細(xì)胞凋亡。細(xì)胞自殺是一種不可逆的死亡機(jī)制,而細(xì)胞自噬是一種生存機(jī)制,兩者不可相提并論。前者是細(xì)胞自身遭遇巨大傷害后的自我放棄,保護(hù)其他細(xì)胞免于傷害。后者是細(xì)胞在逆境中通過(guò)消化一些自身多余東西進(jìn)而自救的一種措施,旨在維持基本生命活動(dòng),更形象地說(shuō),這是一種細(xì)胞的“自我救贖”。
細(xì)胞自噬已經(jīng)被研究了50多年,最早研究細(xì)胞自噬并提出這一概念的是比利時(shí)的科學(xué)家杜夫。他在20世紀(jì)50年代通過(guò)電子顯微鏡觀察細(xì)胞的內(nèi)部情況時(shí),發(fā)現(xiàn)溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的一種細(xì)胞器,其功能是處理細(xì)胞攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并分解較大的顆粒。與此同時(shí),他也發(fā)現(xiàn)了自噬現(xiàn)象,并且在1963年溶酶體國(guó)際會(huì)議上首先提出了“自噬”的概念。因此,他和他的同事、電子顯微鏡專家克洛德、帕拉迪分享了1974年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
細(xì)胞自噬通常發(fā)生在細(xì)胞或者機(jī)體缺乏能量、受到環(huán)境脅迫之時(shí),如在缺乏氨基酸、缺氧的情況下,細(xì)胞里會(huì)產(chǎn)生雙層膜結(jié)構(gòu),包裹自己的一部分細(xì)胞質(zhì)運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解。自噬的出現(xiàn)是因?yàn)榧?xì)胞在新陳代謝過(guò)程中,會(huì)不斷產(chǎn)生受損傷的細(xì)胞器,如受損的線粒體、蛋白質(zhì)聚合體等,這就需要細(xì)胞清理它們。通過(guò)自噬作用,組織和細(xì)胞對(duì)自身不斷地清理,以保持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡,這個(gè)作用有點(diǎn)像人用吸塵器清潔衛(wèi)生。細(xì)胞自噬,是把細(xì)胞內(nèi)“壞掉”的一些成分進(jìn)行“清道夫”式的清除,是細(xì)胞內(nèi)一些成分和結(jié)構(gòu)更新的正常途徑。
細(xì)胞自噬與細(xì)胞自殺或細(xì)胞凋亡有相似處,也相輔相成,二者共用相同的刺激因素和調(diào)節(jié)蛋白,但是誘發(fā)閾值和門檻不同,它們之間是如何轉(zhuǎn)換和協(xié)調(diào)的目前還不清楚。細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬是細(xì)胞生物學(xué)最熱門的研究領(lǐng)域。細(xì)胞凋亡機(jī)理的研究結(jié)果已經(jīng)獲得2002年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。自噬機(jī)制就好比是細(xì)胞自身凈化和實(shí)現(xiàn)自動(dòng)環(huán)保的一條運(yùn)輸線,它將細(xì)胞內(nèi)代謝廢物以及一些過(guò)期無(wú)用或有損傷的細(xì)胞零件,裝到其獨(dú)特的運(yùn)輸工具——自噬小體中,然后沿著特定路線送到“垃圾加工廠”——溶酶體中進(jìn)行回收和廢物再利用。自噬機(jī)制還能在細(xì)胞能量匱乏時(shí)開啟緊急運(yùn)輸通道,以供應(yīng)能量。因此,自噬機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)龐大運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)體系中非常重要的一部分。
為疾病防治打開新思路
在21世紀(jì),自噬已經(jīng)從一個(gè)生物學(xué)名詞搖身變?yōu)榉浅V匾纳飳W(xué)領(lǐng)域。大量研究證明,細(xì)胞自噬與許多疾病、衰老和生命現(xiàn)象相關(guān),不少先前不得其解的疑難雜病,都因?yàn)樽允裳芯康倪M(jìn)展獲得了嶄新的認(rèn)識(shí)與防治思路。
自噬與癌癥
自噬在治療癌癥方面有很大前景。美國(guó)芝加哥大學(xué)的研究人員最近發(fā)現(xiàn),抑制細(xì)胞的自噬過(guò)程能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞遷移和動(dòng)物腫瘤模型中的乳腺癌轉(zhuǎn)移。自噬是高度轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲所必須的一個(gè)生物學(xué)過(guò)程,抑制自噬或許是臨床上阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的一個(gè)有效方法。
結(jié)合自噬作用也可以讓藥物(化療)治癌產(chǎn)生更好的效果。美國(guó)科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究顯示,腫瘤受到抗癌藥物攻擊時(shí),一些較敏感的細(xì)胞死亡,但另一些有抵抗力的細(xì)胞存活下來(lái)。原因在于這些敏感細(xì)胞和抵抗細(xì)胞在自噬凈化過(guò)程中表現(xiàn)的能力不同。這提示,在治療癌癥時(shí)可根據(jù)不同癌細(xì)胞自噬的機(jī)理和過(guò)程配以不同藥物,以取得更好療效。
自噬與肥胖
人體內(nèi)存在棕色和白色兩種脂肪,白色脂肪堆積在皮下負(fù)責(zé)儲(chǔ)存多余熱量,棕色脂肪負(fù)責(zé)分解引發(fā)肥胖的白色脂肪,將后者轉(zhuǎn)化成二氧化碳,可阻止肥胖。
美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的研究人員最近發(fā)表論文指出,自噬介導(dǎo)的線粒體清除是導(dǎo)致棕色脂肪細(xì)胞向白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控過(guò)程,抑制該過(guò)程可以維持棕色脂肪細(xì)胞的形態(tài)和功能,讓白色脂肪細(xì)胞棕色化,找到治療肥胖或減肥的新方法。
自噬與神經(jīng)系統(tǒng)疾病
人體中的神經(jīng)細(xì)胞能不能長(zhǎng)壽,自噬細(xì)胞起到了關(guān)鍵作用。帕金森、阿爾茲海默癥、脊髓硬化導(dǎo)致的肌萎縮等病,都跟神經(jīng)細(xì)胞的不正常死亡有關(guān)。
帕金森病人的腦細(xì)胞里有一種有害的突觸蛋白,積聚到一定程度時(shí)自噬機(jī)制會(huì)停擺。所以在疾病一開始,我們就可以觸發(fā)自噬機(jī)制去吃掉這種蛋白,防患于未然。阿爾茲海默癥剛好相反,它需要抑制自噬機(jī)制。阿爾茲海默癥患者腦細(xì)胞的自噬過(guò)于活躍,想要吃掉β-淀粉樣蛋白,逐步損傷腦細(xì)胞。抑制了自噬機(jī)制后,可減緩阿爾茲海默癥的發(fā)展。
自噬與肺結(jié)核
病毒和細(xì)菌的感染是造成人類疾病與死亡的主要原因,如果這些東西在細(xì)胞膜外面,可用免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)付;如果入侵到細(xì)胞內(nèi)部,那自噬過(guò)程能不能保護(hù)細(xì)胞呢?
巨噬細(xì)胞是一種特別能吃的免疫細(xì)胞,會(huì)把細(xì)菌、病毒吃進(jìn)去,再通過(guò)自噬徹底消滅。但是,肺結(jié)核可以抵抗這種自噬,有研究人員嘗試用自噬機(jī)制治療肺結(jié)核。劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者就發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有的一些藥比如治療癲癇的立痛定,能夠極大地激活巨噬細(xì)胞的自噬過(guò)程。
自噬與延緩衰老
自噬作用可能還決定著人類的壽命。許多疾病的發(fā)病率都會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而升高,這可能是因?yàn)槟挲g增大后自噬作用的效率降低了。最新研究顯示,如果能阻止自噬作用的效率降低,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)就不會(huì)有受損蛋白或細(xì)胞器的累積。
自噬研究還處于基礎(chǔ)階段
2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)發(fā)布的新聞公報(bào)指出,大隅良典的研究成果有助于人類更好地了解細(xì)胞如何實(shí)現(xiàn)自身的循環(huán)利用。在適應(yīng)饑餓或應(yīng)對(duì)感染等許多生理進(jìn)程中,細(xì)胞自噬機(jī)制都有重要意義,大隅良典的發(fā)現(xiàn)為理解這些意義開辟了道路。
大隅良典最早是在1992年發(fā)表了發(fā)現(xiàn)酵母細(xì)胞自噬現(xiàn)象的論文,此后,又在1997年克隆了第一個(gè)酵母自噬基因(ATG),命名為Atg1,以及在2000年參與克隆了目前廣泛使用的自噬標(biāo)志物L(fēng)C3,研究人員目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并克隆了40多個(gè)ATG基因。此后,美國(guó)研究人員也在細(xì)胞自噬研究中獲得重大發(fā)現(xiàn),貝思·萊文研究小組克隆了第一個(gè)哺乳動(dòng)物自噬基因,命名為Beclin 1,后者實(shí)際上是一個(gè)抑癌基因,是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)抑癌功能。美國(guó)密歇根大學(xué)的丹尼爾·克利昂斯基也在酵母模型的自噬研究中獲得重大成果,1996年在研究蛋白從細(xì)胞質(zhì)到溶酶體的定位過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)這一過(guò)程和細(xì)胞自噬采用了同樣的基因,因而促發(fā)了在后來(lái)發(fā)現(xiàn)一系列細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)基因。
如果說(shuō)大隅良典的研究與其他研究人員有什么區(qū)別,以致諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)對(duì)其研究青睞有加,就在于他設(shè)計(jì)了不同的研究模式,直觀地觀察到細(xì)胞自噬現(xiàn)象和克隆自噬基因,并能合理和圓滿地解釋這一現(xiàn)象。自噬是目前生命科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn),大量研究正在如火如荼地進(jìn)行中,研發(fā)病灶自噬的藥物是科研人員的追求,也是患者苦苦守候的希望。
人們對(duì)于生命活動(dòng)的基本認(rèn)識(shí)與疾病防治正在獲得長(zhǎng)足進(jìn)展,細(xì)胞自噬的研究前景非常美好。然而,自噬是一個(gè)非常復(fù)雜的細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象,還有許多有關(guān)自噬的問(wèn)題,科學(xué)家們并沒有完全了解,自噬現(xiàn)在還處于基礎(chǔ)研究階段,沒有大量的神藥被制出或者批準(zhǔn)上市。正如現(xiàn)年71歲的大隅良典說(shuō):“我自己不能造出良藥,基礎(chǔ)科學(xué)不是為當(dāng)下的社會(huì)直接服務(wù)的。”
編輯:趙彥
關(guān)鍵詞:諾貝爾獎(jiǎng) 細(xì)胞自噬 機(jī)制