“你是多大開始用藥（注：海洛因）的？”“15歲。因為好奇?！?/p>

“什么時候接受的DBS（腦深部電刺激）臨床試驗？”

“2014年?！?/p>

“接受試驗后還想吸毒嗎？”

“剛做完時偶爾會想，現(xiàn)在不想了。”

來自美國的Nora D. Volkow是專門從事藥物成癮性研究的醫(yī)生。面對她的提問，24歲的西安小伙子曉冬（化名）平靜地講述了他染毒和接受DBS臨床試驗后的情況。

曉冬看上去身體強(qiáng)壯，經(jīng)營著一家園林綠化公司。2014年，他在原第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院（現(xiàn)為空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院，以下簡稱唐都醫(yī)院）接受了DBS臨床試驗，至今沒有復(fù)吸；他于2015年結(jié)婚，現(xiàn)在已是兩個孩子的父親。

藥物成癮是一種疾病

曉冬是唐都醫(yī)院高國棟教授團(tuán)隊開展DBS戒毒技術(shù)臨床研究最早納入的11名受試者之一，彼時唐都醫(yī)院陳磊博士主要負(fù)責(zé)前8例，曉冬就是陳磊的受試者。

據(jù)了解，很多藥物成癮者像曉冬一樣，最初接觸毒品僅僅是因為好奇，接觸幾次后逐漸形成用藥后的“欣快感”；為了追求這種“欣快感”，進(jìn)而反復(fù)使用毒品并最終成癮。

藥物濫用導(dǎo)致很多人間悲劇。為了戒毒，很多成癮者及其家庭都做出了巨大努力，但仍無法逃脫毒癮的魔掌。

“戒斷后復(fù)吸是治療中最棘手的問題，也是一個國際性難題?！睋?jù)陳磊介紹，藥物成癮的治療依據(jù)其自身特征分為兩個階段：一是脫毒治療，二是預(yù)防復(fù)吸?，F(xiàn)有治療方法如強(qiáng)制戒毒、藥物替代治療、心理行為干預(yù)等，能夠顯著降低成癮者對毒品的軀體依賴，即脫毒效果顯著，但均不能有效降低成癮者對于毒品的心理渴求，即“心癮”持續(xù)存在，導(dǎo)致脫毒半年內(nèi)的復(fù)吸率高達(dá)97%，成癮者往往陷入“吸毒——脫毒——復(fù)吸”的惡性循環(huán)。

很多人把成癮者戒斷后復(fù)吸歸結(jié)為“惡習(xí)難改”，甚至學(xué)術(shù)界也曾把吸毒看成是一種不良習(xí)慣。其實藥物成癮是一種疾病。早在2000年，McLellan等學(xué)者就在JAMA上發(fā)表題為《藥物成癮是一種慢性疾病》的文章，提出藥物成癮是與2型糖尿病、高血壓、哮喘等相類似的慢性疾病。此后，這一觀點逐漸獲得學(xué)術(shù)界認(rèn)可。

“首次藥物濫用是社會問題，成癮之后就是生物醫(yī)學(xué)問題?！碧贫坚t(yī)院功能神經(jīng)外科主任王學(xué)廉認(rèn)為。

藥物成癮實際上是大腦發(fā)生了病理性改變，而且短時間內(nèi)很難恢復(fù)正常。按照臨床醫(yī)學(xué)劃分，這種成癮性應(yīng)該列入精神疾病范圍。隨著對成癮性認(rèn)識的改變，人們開始反思以往戒毒治療的措施是否得當(dāng)。2013年，The Lancet雜志發(fā)表題為《藥物過量的致命負(fù)擔(dān)》的文章，評價美國有關(guān)戒毒政策的轉(zhuǎn)變：認(rèn)為既往的懲罰性措施（強(qiáng)制戒毒、入獄）對戒毒是無效的，對藥物成癮應(yīng)該像其他慢性疾病一樣進(jìn)行治療。

找到藥物成癮發(fā)病機(jī)制

控制成癮性、去除藥物濫用者的心魔，先要摸清發(fā)病機(jī)制，找到控制藥物成癮的“開關(guān)”。為此，唐都醫(yī)院高國棟教授團(tuán)隊和蘇州景昱醫(yī)療器械有限公司合作，進(jìn)行了一系列從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化研發(fā)的合作攻關(guān)。曉冬就是這一系列研究中的受試者之一。

陳磊介紹，使用毒品后“欣快感”產(chǎn)生的生理基礎(chǔ)是吸毒者腦內(nèi)多巴胺的大量釋放，使機(jī)體處于高多巴胺效能狀態(tài)。因人體具有調(diào)節(jié)功能，當(dāng)患者成癮后，將產(chǎn)生神經(jīng)適應(yīng)性改變（稱為神經(jīng)可塑性變化），導(dǎo)致其對毒品的耐受性增加。要保持與之前程度相同的“欣快感”，就需要增大毒品劑量。而此時患者自身合成的多巴胺減少，與多巴胺結(jié)合而發(fā)揮作用的多巴胺受體數(shù)量減少、功能降低，將多巴胺再攝取回細(xì)胞內(nèi)的多巴胺轉(zhuǎn)運體數(shù)量減少、功能降低，機(jī)體處于低多巴胺效能狀態(tài)。當(dāng)吸毒者突然停止使用毒品后，維持機(jī)體正常功能所需的多巴胺不能滿足需求，就會產(chǎn)生戒斷反應(yīng)（軀體依賴）。此后，患者繼續(xù)使用毒品的目的逐漸從“獲得欣快感”向“避免使軀體不適的戒斷反應(yīng)的出現(xiàn)”轉(zhuǎn)變，并在毒癮發(fā)作時強(qiáng)迫性地、不顧一切地想要獲取毒品，從而產(chǎn)生對毒品的心理依賴。即成癮是一個從“偶發(fā)吸毒”到“習(xí)慣吸毒”，最后到“強(qiáng)迫吸毒”的過程——這是近年來科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界對成癮過程的研究認(rèn)識。

關(guān)于藥物成癮潛在機(jī)制的研究提示，毒品長期作用于大腦，會導(dǎo)致中腦—邊緣多巴胺系統(tǒng)的“獎賞環(huán)路”和動機(jī)、記憶、沖動等幾個與成癮相關(guān)的腦神經(jīng)環(huán)路功能異常?；诖?，高國棟教授團(tuán)隊在2000年首次提出損毀中腦—邊緣—皮質(zhì)系統(tǒng)獎賞環(huán)路的樞紐結(jié)構(gòu)伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）治療阿片類藥物成癮，術(shù)后5年隨訪結(jié)果顯示操守率（未復(fù)吸率）為61.5%。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國外專業(yè)的功能神經(jīng)外科雜志《Stereotactic and Functional Neurosurgery》。之后國內(nèi)多家醫(yī)院也開展了類似的臨床服務(wù)，但由于對適應(yīng)癥把握、毀損大腦內(nèi)的確切位置和范圍不一，進(jìn)而出現(xiàn)了很多并發(fā)癥，被衛(wèi)生部門叫停。原衛(wèi)生部批準(zhǔn)高國棟教授團(tuán)隊繼續(xù)研究如何降低手術(shù)戒毒的副作用，提高其療效。

2009年，在國家“十一五”科技支撐計劃項目的資助下，高國棟教授團(tuán)隊牽頭對手術(shù)戒毒5年以上的患者進(jìn)行全國多中心的回顧性隨訪研究，結(jié)果顯示，操守率為61.5%，特異性并發(fā)癥（如人格改變、記憶力缺失、情感淡漠等）發(fā)生率為7%，心理健康程度和生活質(zhì)量較術(shù)前明顯改善，伏隔核毀損戒毒的遠(yuǎn)期療效理想。

由此，伏隔核被鎖定為成癮性的手術(shù)干預(yù)靶點。2012年7月，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科分會功能神經(jīng)外科專家委員會審定并通過《藥物成癮外科治療專家共識》，認(rèn)為藥物成癮外科治療是防復(fù)吸的重要手段之一，是安全、有效、可行的；伏隔核是有效的戒斷后防復(fù)吸手術(shù)干預(yù)靶點。

新療法有望關(guān)閉成癮“開關(guān)”

但是，腦內(nèi)核團(tuán)毀損術(shù)畢竟是一種對腦組織具有破壞性的、不可逆的手術(shù)，可能導(dǎo)致永久性的腦功能損傷，如何才能既不破壞患者的伏隔核結(jié)構(gòu)又能有效防止復(fù)吸？

DBS是20世紀(jì)80年代發(fā)展起來的一項新技術(shù)，也稱為腦起搏器技術(shù)?！癉BS為很多神經(jīng)、精神疾病的治療打開了一扇新的大門。”蘇州景昱醫(yī)療器械有限公司董事長寧益華說。該公司自2009年成立以來就致力于用DBS治療不同類型的腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研發(fā)，并在治療帕金森病上獲得成功。目前全球每年有數(shù)萬人接受DBS治療，其安全性得到廣泛驗證。

高國棟教授團(tuán)隊在2009年開展了DBS戒毒的臨床研究，并根據(jù)研究結(jié)果推想，以伏隔核為基礎(chǔ)的腦內(nèi)多靶點聯(lián)合刺激，或許能為成癮患者帶來更好的療效、更多的臨床獲益。于是，伏隔核+內(nèi)囊前肢腦內(nèi)雙靶點聯(lián)合刺激用于DBS治療藥物成癮的方案應(yīng)運而生。

“設(shè)想雙靶點聯(lián)合刺激用于DBS治療藥物成癮的依據(jù)，首先，成癮涉及腦內(nèi)獎賞環(huán)路功能的異常。獎賞環(huán)路是維持生存和繁衍的，比如，人在很餓的時候吃到最想吃的食物，就會感到很滿足。藥物成癮時，毒品綁架了這一環(huán)路。伏隔核是該環(huán)路的核心結(jié)構(gòu)，可以把它看作信息傳遞（比如滿足）的重要節(jié)點，同時，伏隔核和開關(guān)一樣，行使邊緣系統(tǒng)（主要負(fù)責(zé)情感、想法）、運動系統(tǒng)（主要負(fù)責(zé)運動的實施）接口的功能，因此伏隔核是DBS治療成癮的基礎(chǔ)?！标惱谙蛴浾呓忉屨f。

其次，內(nèi)囊前肢（ALIC，腦內(nèi)與成癮治療相關(guān)的另一個重要結(jié)構(gòu)）是外科治療強(qiáng)迫癥、抑郁癥的經(jīng)典靶點，而走行其中的真實結(jié)構(gòu)是連接大腦決策部門（前額葉）和大腦深部執(zhí)行部門（重要核團(tuán)）的白質(zhì)纖維束，可以把它看作是傳遞信息的電線。這些電線將與成癮相關(guān)的記憶、沖動、控制等信息向大腦決策部門（前額葉皮層）傳遞，并將經(jīng)決策部門整合處理后的信息傳遞出來，驅(qū)使人的行動。干預(yù)內(nèi)囊前肢，即白質(zhì)纖維束，能夠打斷成癮時被毒品綁架的、相關(guān)病態(tài)信息（比如強(qiáng)烈的難以抑制的想吸毒的沖動）的傳遞，對成癮疾病的治療具有協(xié)調(diào)效應(yīng)。另外，在解剖結(jié)構(gòu)上，伏隔核和內(nèi)囊前肢是“鄰居”，從技術(shù)上可以實現(xiàn)聯(lián)合刺激。

但如何在技術(shù)上實現(xiàn)伏隔核和內(nèi)囊前肢的聯(lián)合刺激，是科研人員遇到的另一個難題。與高國棟教授團(tuán)隊早有合作的寧益華了解到相關(guān)情況后，帶領(lǐng)他的多學(xué)科高水平攻關(guān)團(tuán)隊，根據(jù)臨床需求，研發(fā)出了一種全新的DBS系統(tǒng)和雙功能區(qū)聯(lián)合刺激電極，可以在大腦的不同核團(tuán)位置使用不同的刺激參數(shù)，從而實現(xiàn)伏隔核和內(nèi)囊前肢雙功能區(qū)的聯(lián)合刺激。

“戒毒DBS是在整合近年來多種成癮機(jī)制的基礎(chǔ)上，結(jié)合在國內(nèi)甚至世界范圍內(nèi)成癮手術(shù)治療臨床研究樣本量大、經(jīng)驗豐富的高國棟教授團(tuán)隊的研究成果而研發(fā)出來的。這是我們原創(chuàng)的技術(shù)，處于世界領(lǐng)先水平。”寧益華介紹。

“2014年，8例患者接受了伏隔核+內(nèi)囊前肢聯(lián)合電刺激用于海洛因戒斷后防復(fù)吸的臨床試驗。截至2018年，8例患者中5例未復(fù)吸，2例復(fù)吸，1例失隨訪。”陳磊2018年在SCI發(fā)表論文論述了這項研究成果。時至今日，5例未復(fù)吸的患者已經(jīng)保持了5年。

曉冬正是受益于這項研究。

“以前，如果不抽（海洛因），一整天都想抽；接受試驗后就不想了，偶爾想的話就像一個片斷，很快就過去了?！睍远瑢ora D. Volkow說。

中國的研究引起了世界的關(guān)注，尤其是因阿片類藥物濫用造成巨大損失的美國。

“西方國家試圖推動DBS治療藥物成癮的臨床試驗失敗了，中國正逐漸成為這項研究的中心?！?月8日，美聯(lián)社報道了上海瑞金醫(yī)院同樣利用伏隔核+內(nèi)囊前肢聯(lián)合刺激進(jìn)行戒毒的臨床研究。該報道同時說，“今年2月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)在西弗吉尼亞州開展一項關(guān)于DBS治療阿片類藥物成癮的臨床試驗?！?/p>

而中國的多中心DBS治療阿片類藥物戒斷后防復(fù)吸臨床研究已于2018年啟動，由唐都醫(yī)院、中國藥物依賴研究所領(lǐng)銜，同時在唐都醫(yī)院、中國藥物依賴研究所、上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院展開（詳見表1）。而蘇州景昱醫(yī)療用于阿片類藥物成癮治療的DBS設(shè)備也被納入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批通道。

在美聯(lián)社的報道中，墨爾本莫納什大學(xué)神經(jīng)科學(xué)和社會小組負(fù)責(zé)人阿德里安·卡特（Adrian Carter）說：“如果扳動開關(guān)（就能戒毒），那就太棒了，但在現(xiàn)階段，這可能是個幻想?！?/p>

在中國，這個幻想正在變?yōu)楝F(xiàn)實。（記者 王澤議）