炎性腸道疾病又稱炎性腸病。它有別于普通腸炎，是一種目前無法治愈、可能危及生命的消化道疾病，其主要表現(xiàn)為非感染性的自發(fā)性炎癥。如此令人困擾的疾病，其背后病因至今仍“懸而未決”。我國科學(xué)家25日在線發(fā)表于《自然》雜志上的一項(xiàng)成果，也許可以為這個(gè)問題提供一個(gè)答案。

該項(xiàng)研究由廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室莫瑋教授課題組和韓家淮院士課題組合作開展。他們發(fā)現(xiàn)，人體自身基因組內(nèi)靜默的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒激活后，產(chǎn)生的大量“類病毒”，大舉“進(jìn)攻”并激發(fā)細(xì)胞“自殺式保護(hù)”，引起基因組的不穩(wěn)定性和腸細(xì)胞壞死，最終導(dǎo)致大量炎癥的產(chǎn)生。

莫瑋告訴科技日?qǐng)?bào)記者，他們的最新研究為炎性腸道疾病的成因提出了一個(gè)新的機(jī)制，為靶向治療炎性腸道疾病提供了新思路。

最小患者有出生20天的嬰兒 病因尚不完全明確

炎性腸道疾病就是慢性腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，多發(fā)于結(jié)腸和回腸末端。臨床上，患者會(huì)表現(xiàn)出反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉，有時(shí)會(huì)有血便的現(xiàn)象。反復(fù)的炎癥會(huì)引起腸梗阻，需要手術(shù)切除。而多次腸梗阻手術(shù)切除術(shù)，會(huì)導(dǎo)致患者吸收功能嚴(yán)重受損，危及生命。此外，慢性腸道炎癥性疾病患者罹患腸道腫瘤幾率是普通人的4倍。

據(jù)了解，炎性腸道疾病早先發(fā)現(xiàn)于西方發(fā)達(dá)國家，但近些年其發(fā)病率在亞洲、南美、非洲等發(fā)展中國家突增。來自2014年中國疾病預(yù)防控制中心的一份數(shù)據(jù)顯示，中國2005年到2014年間，炎癥性腸病總病例約為35萬。

那么，哪些因素可以觸發(fā)該疾?。俊把装Y性腸病的病因尚不完全明確，目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為是先天遺傳和后天環(huán)境觸發(fā)多種因素相互作用所致?！蹦|介紹說，該疾病大部分為散發(fā)性，雖然基因遺傳因素很重要，但基因會(huì)不會(huì)爆發(fā)出來，與后天生活方式的改變有一定關(guān)系。如長期吃甜食、高脂、油炸等不健康食品；紊亂的作息習(xí)慣；心理壓力等都可以增加患病風(fēng)險(xiǎn)。

“炎癥性腸病的高發(fā)人群是中青年，但最小的也有出生20天的嬰兒?！蹦|說。此前有媒體曾報(bào)道一例典型病例，其嬰兒的父母并不知道自身攜帶隱性遺傳基因，導(dǎo)致4個(gè)孩子經(jīng)歷了拉肚子、發(fā)燒、脫水、便血、休克直到死亡。幸好，在第5個(gè)寶寶出生后，醫(yī)生診斷出患有炎癥性腸病，及時(shí)治療后患者病情穩(wěn)定。

莫瑋表示，總體來說，由于病因廣泛，很難確定患病個(gè)體的致病因素，導(dǎo)致該疾病治療難度大，并且對(duì)已患病的患者，該病極易復(fù)發(fā)?，F(xiàn)有的治療策略多為抗炎對(duì)癥治療，并不能根治。

“守護(hù)者”甲基化轉(zhuǎn)移酶 功能明顯削弱或喪失

在真核生物的基因組中，存在大量不編碼序列，其中就包含了一系列叫做內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的序列。莫瑋課題組發(fā)現(xiàn)，該病毒和炎癥性腸病的發(fā)生有著密切關(guān)系。

內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的來源起始于幾千上萬年前，在人類的進(jìn)化過程中，遠(yuǎn)古病毒感染人體后插入到宿主的體內(nèi)基因組中，甚至種系細(xì)胞基因組中。在繁衍過程中不斷被遺傳，被改造，最終形成我們現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒?！斑@類基因約占人體總基因含量的8%左右，目前對(duì)其功能知之甚少?！蹦|說。

“內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒不像現(xiàn)在的肺炎病毒、流感病毒，這類病毒并不是‘很毒’，能和我們共生。前提是，它們絕大多數(shù)時(shí)候需要處于靜默狀態(tài)以維系細(xì)胞的穩(wěn)定性，不能隨心所欲地在細(xì)胞中活動(dòng)?！蹦|解釋道，一旦它們“活躍”甚至能夠引起癌癥以及嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，如漸凍癥。

在細(xì)胞中，是誰在做這項(xiàng)“維穩(wěn)”工作？莫瑋團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，健康的腸干細(xì)胞中，有一種甲基化轉(zhuǎn)移酶“SETDB1”，就像個(gè)“守護(hù)者”，能夠抑制內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的激活，以保證基因組的穩(wěn)定性，維持腸干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及腸道上皮的完整性。而在炎性腸炎病人樣品中，這個(gè)“守護(hù)者”的功能有明顯的削弱或者喪失。

“沒有堤壩攔著，水就會(huì)到處流淌?！蹦|團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，一旦“守護(hù)者”失守，原來被“關(guān)”在基因組中的這些內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒就會(huì)被釋放，轉(zhuǎn)錄出類似逆轉(zhuǎn)錄病毒的RNA。

“細(xì)胞體內(nèi)有各種報(bào)警機(jī)制，警惕外來病原體，根據(jù)外來病原體的種類、數(shù)量，發(fā)出不同等級(jí)的警報(bào)，使細(xì)胞做出相應(yīng)等級(jí)的反應(yīng)。與普通病毒不同，這些‘類病毒’RNA能夠被一種不常見的核酸‘監(jiān)測(cè)器’（ZBP1）發(fā)現(xiàn)?！蹦|說，該“監(jiān)測(cè)器”被激活后，細(xì)胞感知到靠自身的抗病毒機(jī)制已經(jīng)無法清除，會(huì)拉響最高級(jí)別警報(bào)，細(xì)胞以犧牲自己來延緩病毒的擴(kuò)散，以及招募“援軍”免疫細(xì)胞的到來。

傷敵一千，自損八百。干細(xì)胞的壞死伴隨細(xì)胞內(nèi)容的分泌與釋放，雖然能誘導(dǎo)局部免疫炎癥反應(yīng)，但是也能引起腸道上皮完整性受損，使得腸道免疫平衡被破壞，大量的淋巴細(xì)胞入侵，最終導(dǎo)致了免疫性腸炎。

基因組不穩(wěn)定性 產(chǎn)生自發(fā)性炎癥的根源

據(jù)了解，侵入人體的流感病毒的RNA，會(huì)激活“ZBP1”，導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞壞死，引發(fā)嚴(yán)重的肺炎。而在非感染情況下，“ZBP1”如何被激活，啟動(dòng)壞死，一直是細(xì)胞死亡領(lǐng)域未解之謎。

為此，莫瑋團(tuán)隊(duì)利用連續(xù)時(shí)間點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序以及多個(gè)小鼠模型發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定基因組產(chǎn)生的內(nèi)源性“類逆轉(zhuǎn)錄病毒”是直接激活“ZBP1”、引發(fā)細(xì)胞壞死的關(guān)鍵信號(hào)。“病人自身的類病毒得不到清除，‘監(jiān)測(cè)器’不斷激活細(xì)胞壞死，就不停地促發(fā)腸道炎癥?！蹦|團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，基因組不穩(wěn)定性是炎性腸炎病人產(chǎn)生自發(fā)性炎癥的根源。

經(jīng)典主流的壞死通路是由腫瘤壞死因子這類細(xì)胞外因子誘導(dǎo)起始的，也就是說死亡信號(hào)來自于外來環(huán)境。而該團(tuán)隊(duì)研究首次發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞壞死是由細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定觸發(fā)的，死亡信號(hào)來自于細(xì)胞本身。如果說，基因組失去穩(wěn)定，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒“活躍”起來，與“SETDB1”這“第一道防線”失守有著不可推卸的責(zé)任。那么，是什么因素導(dǎo)致“SETDB1”失守？

“‘SETDB1’功能削弱或喪失的原因有很多。這個(gè)分子是一種表觀遺傳分子，它很容易受到外界環(huán)境變化的影響從而調(diào)整它的表達(dá)，如氣溫、飲食習(xí)慣、基因突變，都有可能引起‘SETDB1’功能的喪失。這也是我們將繼續(xù)探索的問題之一?！蹦|說。

據(jù)莫瑋介紹，在發(fā)生炎癥的過程中，“ZBP1”還招募了一個(gè)隊(duì)友蛋白質(zhì)“RIPK3”協(xié)作，激活了細(xì)胞壞死關(guān)鍵蛋白“MLKL”，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞壞死。因而，作為這個(gè)過程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，對(duì)“RIPK3”“MLKL”的抑制，也為治療炎性腸炎提供了新的靶點(diǎn)。

莫瑋表示，關(guān)于“類病毒”被激活的細(xì)節(jié)，還沒有完整地被掌握。未來團(tuán)隊(duì)希望能夠在這些方面找到突破口，一方面能夠回答細(xì)胞死亡領(lǐng)域的重要科學(xué)問題，另一方面為炎性腸炎找到更好的治療方法。