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悠悠寸草心 漫漫報(bào)春暉
記為世界抗瘧事業(yè)做出杰出貢獻(xiàn)的中國(guó)科學(xué)家
靈感,瞬間迸發(fā):“中醫(yī)藥有著悠久傳統(tǒng)和歷史,其中必有精華!”
“對(duì)于有記載和有臨床實(shí)踐的單味藥、復(fù)方藥,前人都做了篩選,我們?cè)搹哪睦锶胧郑?rdquo;進(jìn)入“523”項(xiàng)目第一天,這個(gè)難題就困住了屠呦呦。
此前,先后有7個(gè)省市全面開(kāi)展了抗瘧藥物的調(diào)研普查和篩選研究,500多名科研人員篩選了4萬(wàn)多種化合物和中草藥,均未得到令人滿意的結(jié)果。
“中醫(yī)藥有著悠久傳統(tǒng)和歷史,其中必有精華!”屠呦呦帶領(lǐng)課題組翻閱古籍、查找經(jīng)方、請(qǐng)教老中醫(yī),就連單位的群眾來(lái)信也仔細(xì)瀏覽。
“很多中藥信息只能從各地學(xué)校革委會(huì)的傳閱材料中收集。每每獲得,她都是逐字逐句,有聞必錄。”同事回憶說(shuō)。
寒冷的冬天,夜晚總是顯得格外漫長(zhǎng),實(shí)驗(yàn)室的燈常常亮到深夜。
?。硞€(gè)月后,課題組收集了包括內(nèi)服、外用,植物、動(dòng)物、礦物藥在內(nèi)的2000余個(gè)方藥,經(jīng)過(guò)整理編寫了包含640多種候選草藥的《抗瘧單驗(yàn)方集》。
“在第一輪藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中,青蒿提取物對(duì)瘧原蟲的抑制率只有68%,因此我們把精力放在了胡椒上。”屠呦呦說(shuō)。
雖然胡椒提取物在老鼠實(shí)驗(yàn)中對(duì)瘧原蟲抑制率達(dá)84%,臨床實(shí)踐卻顯示,胡椒提取物只能改善某些癥狀,瘧原蟲不能轉(zhuǎn)陰。
這條路沒(méi)走通。屠呦呦帶領(lǐng)大家重新開(kāi)始。
屠呦呦的學(xué)生、首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院中藥藥劑學(xué)系系主任王滿元珍藏著“523”項(xiàng)目筆記本。2002年他入學(xué)時(shí),屠老師把筆記本交給他,希望他對(duì)植物化學(xué)有所了解。
翻開(kāi)這本32開(kāi)深綠色的本子,泛黃的扉頁(yè)密密麻麻記錄著屠呦呦對(duì)中藥中各大類化學(xué)成分提取、分離的信息。透過(guò)這些記錄,后輩可以想見(jiàn)屠老師當(dāng)年伏案工作的辛勞,更可以想象整個(gè)課題組碰壁受挫的疲憊。
試錯(cuò)之路,考驗(yàn)執(zhí)著和勇氣。篩選的100多種中藥,全部宣告失敗。課題組不得不再考慮選擇新的藥物,同時(shí)復(fù)篩以前顯示較高藥效的中藥。這其中,就包括青蒿提取物。
從40%到12%,青蒿提取物前后兩次的抑制率相差甚遠(yuǎn),這株小小的青草仿佛是故意在和課題組捉迷藏。
“青蒿治瘧,古已有之。難道史書上記載不可信?難道中醫(yī)藥這個(gè)寶庫(kù)就掘不出寶來(lái)?難道是實(shí)驗(yàn)方案不合理?難道真的已無(wú)路可走?”一連串的問(wèn)題壓在課題組成員的心頭。
“重新埋下頭去,看醫(yī)書!”屠呦呦的執(zhí)拗和堅(jiān)持帶動(dòng)著大家。從《神農(nóng)本草經(jīng)》到《圣濟(jì)總錄》再到《溫病條辨》……厚厚的一摞醫(yī)書被翻得書角微卷。
“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。”不知是第幾遍翻開(kāi)東晉葛洪著的《肘后備急方》,這幾個(gè)字突然“跳到了”屠呦呦眼前。
為什么用“絞汁”?既往的實(shí)驗(yàn)中,中藥多用水煎煮或用乙醇提取,結(jié)果都不好。難道青蒿中的有效成分忌高溫?什么情況下青蒿才能絞出汁來(lái),這是否還涉及藥用部分及采收季節(jié)的問(wèn)題?……
電光火石間的靈感就像一盞明燈,為暗夜中摸索的人們照亮前途。
古人到底用的是哪個(gè)青蒿品種?真正含有青蒿素的是哪部分?青蒿的最佳采收季節(jié)是何時(shí)?用低熔點(diǎn)溶液提取效果怎樣……經(jīng)過(guò)周密思考,屠呦呦重新設(shè)計(jì)多個(gè)方案:將溫度控制在60攝氏度以下;用水、醇、乙醚等多種溶劑分別提?。粚⑶o稈與葉子分開(kāi)提取等。
又是多少個(gè)不眠之夜,終于證實(shí)青蒿乙醚提取物效果最好!曙光初現(xiàn),經(jīng)歷了數(shù)百次失敗的團(tuán)隊(duì)再度振奮起來(lái)。
“提取物中的酸性部分具較強(qiáng)毒性又無(wú)效,而保留下來(lái)的中性部分才是抗瘧藥效集中的有效部分!”關(guān)鍵之處的新發(fā)現(xiàn),至今仍令屠呦呦感到興奮。
從暖春到初秋,又一茬青蒿從嫩苗到茁壯。
?。保梗罚蹦辏保霸拢慈?,課題組從編號(hào)為191的青蒿素乙醚中性提取物中得出了令人振奮的結(jié)果:對(duì)鼠瘧、猴瘧模型的抑制率均達(dá)到100%。
“青蒿成株葉制成水煎浸膏,95%乙醇浸膏,揮發(fā)油無(wú)效。乙醇冷浸,控制溫度低于60℃,鼠瘧效價(jià)提高,溫度過(guò)高則無(wú)效。乙醚回流或冷浸所得提取物,鼠瘧效價(jià)顯著增高且穩(wěn)定。”
這段對(duì)于青蒿乙醚提取的簡(jiǎn)略描述,收錄在2009年出版的屠呦呦專著《青蒿及青蒿素類藥物》中。不到百余字背后,蘊(yùn)含著研究人員嘔心瀝血、百折不撓的艱辛奮斗。
階段性勝利并沒(méi)有讓科學(xué)家放慢腳步。大家還來(lái)不及喘口氣,就又開(kāi)始進(jìn)行對(duì)青蒿乙醚提取物中有效成分青蒿素的分離、提取工作。
由于北京產(chǎn)的青蒿中青蒿素含量只有萬(wàn)分之幾,要大量提取青蒿素以供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察用藥,難度可想而知。
從少量顆粒狀到片狀再到針狀結(jié)晶,每一次發(fā)現(xiàn)分離提取的成果變化,實(shí)驗(yàn)室都會(huì)爆發(fā)出歡呼和掌聲。
為了早日得到單體結(jié)晶,每個(gè)人都在努力尋找,竭盡所能。在一份有關(guān)氣管炎藥物研究的文獻(xiàn)中,屠呦呦當(dāng)時(shí)的助手鐘裕蓉發(fā)現(xiàn)硅膠對(duì)于分離中性物質(zhì)比較好。
“我們恰恰沒(méi)用到硅膠這種材料。”說(shuō)干就干,鐘裕蓉給自己做了一個(gè)小爐子,采用這種方法進(jìn)行分離。
有方向的人,從不怕路遠(yuǎn)。
1972年11月8日,課題組的人們吃完晚飯,匆匆趕回實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)攻關(guān)。“突然,我們看到了爐子上的青蒿素針形晶體,大家都激動(dòng)地流下了眼淚!”透過(guò)電話另一端鐘裕蓉微微顫抖的聲音,記者感受到他們當(dāng)年的酸甜苦辣。
1966年,國(guó)外一份文獻(xiàn)曾發(fā)出悲觀預(yù)言:“看來(lái),要解決耐藥性惡性瘧原蟲問(wèn)題還在遙遠(yuǎn)的未來(lái)。”
6年后,中國(guó)科學(xué)家將青蒿素結(jié)晶單體命名為II號(hào)結(jié)晶。在中國(guó)乃至世界科學(xué)史上,青蒿素的誕生讓人類抗瘧事業(yè)向前邁進(jìn)了一步。
編輯:鞏盼東
關(guān)鍵詞:世界抗瘧事業(yè) 中國(guó)科學(xué)家