41歲的阿美（化名）幾乎陷入絕望。突如其來(lái)的反復(fù)高燒，將她拖入一場(chǎng)噩夢(mèng)。醫(yī)生診斷結(jié)果是急性淋巴細(xì)胞白血病，費(fèi)城染色體陽(yáng)性，T315I突變。經(jīng)過(guò)近四個(gè)月三個(gè)周期的化療，花費(fèi)超過(guò)50萬(wàn)元后，一切又回到原點(diǎn)。她體內(nèi)的癌細(xì)胞依舊存在。阿美的丈夫?yàn)樗l(fā)起了一場(chǎng)目標(biāo)為100萬(wàn)元的網(wǎng)絡(luò)募捐。他們把最后的希望押寶在尚處于臨床試驗(yàn)階段的CAR-T療法上,寄望可以贏得造血干細(xì)胞移植的機(jī)會(huì)?！跋Ｍ梢韵衩绹?guó)小姑娘Emily那樣創(chuàng)造奇跡。”

兩例“費(fèi)陽(yáng)”病例的希望

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這種創(chuàng)新療法近些年在全球大熱，被用于研究治療白血病等惡性腫瘤：通過(guò)收集患者自身免疫T細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因工程改造，表達(dá)相關(guān)嵌合抗原受體（CAR）后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)殺傷。

“2011年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志就發(fā)表過(guò)用CAR-T治療3例白血病的文章。”廣東省第二人民醫(yī)院血液科主任張青帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)從2015年末開(kāi)始關(guān)于CAR-T的臨床研究。近期，他們的一項(xiàng)研究成果發(fā)表在《Medicine》雜志上，這也是廣東地區(qū)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的首篇CAR-T學(xué)術(shù)論文。論文顯示，CAR-T細(xì)胞治療成功醫(yī)治了兩例復(fù)發(fā)費(fèi)城染色體陽(yáng)性急淋病人。

費(fèi)城染色體是一種由于正常染色體長(zhǎng)臂易位形成的染色體，因美國(guó)研究人員首次在費(fèi)城地區(qū)白血病人群中發(fā)現(xiàn)而得名。費(fèi)陽(yáng)急淋白血病約占成人急淋白血病患者的20%，這類患者對(duì)治療反應(yīng)差，易復(fù)發(fā)，在現(xiàn)有化療手段下長(zhǎng)期生存率只有不到20%，在臨床上被認(rèn)定為“極高?！?。

近年來(lái)，以酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為基礎(chǔ)的靶向治療和聯(lián)合化療極大地提升了費(fèi)陽(yáng)急淋白血病人治療的首次完全緩解率，然而對(duì)于造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)病人以及對(duì)于TKI耐藥的復(fù)發(fā)病人來(lái)說(shuō)，目前臨床上缺乏有效的治療手段，病人死亡率較高。

張青介紹，此次在《Medicine》上發(fā)表的論文中，兩例病人均屬于這一類型。第1例患者為39歲女性，對(duì)第一、第二代TKI抑制劑產(chǎn)生抗藥性，常規(guī)化療不見(jiàn)成效，最終通過(guò)CAR-T治療及相關(guān)化療手段，該患者成功取得復(fù)發(fā)后的再次完全緩解，并于隨后進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植。第2例患者29歲男性，在接受半相合的造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，服用第二代TKI抑制劑后病情仍惡化。在經(jīng)過(guò)CAR-T治療后，該患者獲得完全緩解，并達(dá)到微小疾病殘留陰性（MRD-），顯示預(yù)后良好。

難纏的成人白血病

張青主任介紹，臨床有三個(gè)指標(biāo)來(lái)描述該病的療效，一是緩解率，即讓患者從疾病狀態(tài)中解脫出來(lái)，二是復(fù)發(fā)率，三是長(zhǎng)期生存率。對(duì)于成人急淋白血病來(lái)說(shuō)，如果不做造血干細(xì)胞移植手術(shù)，60%-70%都會(huì)復(fù)發(fā)；5年的生存率在20%以下。而更為殘酷的是，即便是做了移植，復(fù)發(fā)率也達(dá)到40%左右，意味著將近一半的病人面臨復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

和其他癌癥一樣，白血病的發(fā)病原因至今難以明確?！敖y(tǒng)計(jì)顯示，6-12歲是白血病發(fā)病高峰期，另一個(gè)發(fā)病高峰在50歲-60歲后。但實(shí)際工作中，我們遇到很多二三十歲發(fā)病的患者，可是缺少相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)?！比缜岸螘r(shí)間《科學(xué)》雜志一項(xiàng)研究所述“66%癌癥發(fā)生是因運(yùn)氣不好，細(xì)胞在分裂過(guò)程中DNA復(fù)制發(fā)生隨機(jī)錯(cuò)誤”，張青認(rèn)為，白血病的發(fā)生也可以如此解釋。而成人白血病的容易復(fù)發(fā)，可能跟治療難以清除白血病細(xì)胞有關(guān)，也跟個(gè)體免疫功能未恢復(fù)有關(guān)。

而CAR-T治療的意義在于，它為白血病患者提供了一個(gè)化療、放療、移植之外的治療途徑。至少可以讓一半以上的對(duì)癥難治性白血病患者從疾病狀態(tài)中解脫出來(lái)，為后續(xù)的治療贏取時(shí)機(jī)。即使今后仍然復(fù)發(fā)，那么CAR-T能不能用第二次、第三次？這也是科學(xué)亟待驗(yàn)證的地方。

關(guān)于CAR-T的好消息有很多。最早一批接受CAR-T治療的白血病小女孩EMILY Whitehead，至今已經(jīng)存活5年，成為CAR-T療法的代言人。

賓夕法尼亞大學(xué)和費(fèi)城兒童醫(yī)院曾經(jīng)做過(guò)一項(xiàng)CAR-T治療白血病的研究，緩解率達(dá)到90%。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心主任黃河教授在2016年歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì)年會(huì)（EBMT）上，曾報(bào)告了10例患者使用CAR-T療法的情況，緩解率也達(dá)到90%以上，一年生存率達(dá)到90%，這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了使用常規(guī)方案治療的療效。

正是這些好消息，讓阿美有了強(qiáng)烈的生存欲望。她已經(jīng)找到完全相合的造血干細(xì)胞供者。只要病情得到緩解，她就有做移植手術(shù)的機(jī)會(huì)，甚至有治愈的可能。

CAR-T治療管理并發(fā)癥是關(guān)鍵

然而，被醫(yī)學(xué)界寄予厚望的CAR-T療法，在治療過(guò)程中仍然存在著并發(fā)癥的可能，此時(shí)醫(yī)生的作用就尤為重要。

張青告訴記者，上文中提到的2例難治性白血病患者，在使用CAR-T療法后都發(fā)生了比較嚴(yán)重的并發(fā)癥?！霸谂R床試驗(yàn)中，也存在使用CAR-T療法后死于感染的病例，提示這種療法存在相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。”

這種風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，又稱為細(xì)胞因子釋放綜合征。通常人體T細(xì)胞在殺死其他細(xì)胞如細(xì)菌、病毒時(shí)，會(huì)釋放很多叫細(xì)胞因子的蛋白，作用是激活更多的免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗病原體。這在臨床上就是炎癥反應(yīng)。由于CAR-T快速殺死癌細(xì)胞，同時(shí)釋放大量細(xì)胞因子，會(huì)引起驚人的免疫反應(yīng)，臨床表現(xiàn)就是患者超高燒不退，如果控制不好，就可能發(fā)生意外，需要醫(yī)生在治療過(guò)程中密切關(guān)注，及時(shí)應(yīng)對(duì)。

張青介紹，第一例女性病人在接受CAR-T輸注后，曾出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴、并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的表現(xiàn)等問(wèn)題，第二例病人也曾出現(xiàn)持續(xù)高燒和低血壓的反應(yīng)。

急性移植物抗宿主?。╝GVHD）是骨髓移植后出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害全身性疾病，主要是由于供受體之間存在的免疫遺傳學(xué)差異，移植骨髓中的免疫活性細(xì)胞，如T淋巴細(xì)胞在受體內(nèi)增生分化到一定程度后對(duì)受體的某些組織器官進(jìn)行攻擊而產(chǎn)生“誤傷”。過(guò)往醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)認(rèn)為，同種異體抗CD19 CAR-T療法可以有效治療移植后復(fù)發(fā)的B細(xì)胞惡性腫瘤疾病，而不會(huì)造成新的移植物抗宿主病。省二醫(yī)院血液科在CAR-T治療第2例移植后復(fù)發(fā)病人時(shí)，觀察到了新的移植物抗宿主病情況發(fā)生，并及時(shí)采取相應(yīng)抗排斥措施，使情況得到有效控制，病人最終獲得完全緩解。這也是已知業(yè)內(nèi)首次報(bào)告CAR-T治療移植后復(fù)發(fā)急淋白血病患者過(guò)程中產(chǎn)生新的移植物抗宿主病。

臨床應(yīng)用尚需“游戲規(guī)則”

CAR-T的熱度也吸引大量資本的追逐。不完全統(tǒng)計(jì)顯示，國(guó)內(nèi)至少有7家上市公司投資了CAR-T。美國(guó)的諾華、Juno和Kite在這一領(lǐng)域成為大熱門。報(bào)道顯示，美國(guó)諾華公司和Kite公司已經(jīng)分別于2017年初向美國(guó)FDA遞交了CAR-T治療急淋白血病和淋巴瘤的商業(yè)化療法申請(qǐng)，業(yè)內(nèi)普遍預(yù)計(jì)FDA將于年內(nèi)批準(zhǔn)全球首個(gè)CAR-T商業(yè)化療法。

此次廣東省第二人民醫(yī)院血液科使用的CAR-T技術(shù)為上海斯丹賽公司提供。據(jù)斯丹賽有關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，截至目前該公司已經(jīng)與北京、上海、廣州、天津、浙江、湖北等全國(guó)10家三甲醫(yī)院完成41例急性淋巴白血病臨床試驗(yàn)，其中34位病人達(dá)到完全緩解，33位達(dá)到疾病微小殘留陰性（MRD-），完全緩解率和微小殘留陰性率分別為82.9%和80.4%。

在難治性白血病的治療上，CAR-T療法是“往前邁了一大步”?！半m然遠(yuǎn)期療效還有待于病例的積累，但至少CAR-T療法可以為造血干細(xì)胞移植創(chuàng)造條件，否則病人就沒(méi)有機(jī)會(huì)做移植?！睆埱嗾f(shuō)。

今年1月12日，國(guó)家發(fā)改委正式下發(fā)了“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃，提出要發(fā)展嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產(chǎn)品，加快推進(jìn)免疫細(xì)胞治療技術(shù)在急性B細(xì)胞白血病等惡性腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用示范與推廣?！拔矣∠罄飮?guó)家的相關(guān)規(guī)劃單獨(dú)提出一個(gè)病種是比較罕見(jiàn)的，這也側(cè)面反映出CAR-T療法被寄予厚望?！?/p>

據(jù)悉，目前在廣州，除了廣東省第二人民醫(yī)院，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院等也在開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)。

“魏則西事件發(fā)生后，國(guó)內(nèi)的細(xì)胞免疫療法研究進(jìn)程幾乎陷于停滯狀態(tài)”，全國(guó)政協(xié)委員、宣武醫(yī)院神經(jīng)外科主任凌鋒曾在今年兩會(huì)上呼吁盡快啟動(dòng)該領(lǐng)域?qū)徳u(píng)注冊(cè)。

國(guó)內(nèi)的CAR-T療法是否可能很快獲批臨床應(yīng)用？斯丹賽有關(guān)負(fù)責(zé)人指出，商業(yè)化療法首先需要進(jìn)一步明確細(xì)胞治療的主管部門,并且出臺(tái)和完善相關(guān)監(jiān)管政策。目前全球的細(xì)胞治療主要有兩套評(píng)審機(jī)制：以美國(guó)FDA歐洲EMA為代表的傾向按藥品原則評(píng)審的模式和以日本厚生省為代表的按照醫(yī)療技術(shù)評(píng)審的模式。業(yè)內(nèi)有觀點(diǎn)認(rèn)為，日本的管理模式更有利于干細(xì)胞和細(xì)胞治療技術(shù)的創(chuàng)新、應(yīng)用和造福病患。我國(guó)由于歷史的原因，細(xì)胞治療技術(shù)按衛(wèi)生部2009年公布的《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》歸為第三類醫(yī)療技術(shù)，此后未發(fā)布新的劃分細(xì)胞治療領(lǐng)域的分類和監(jiān)管權(quán)限的指導(dǎo)文件。去年12月16日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品審評(píng)中心對(duì)外發(fā)布了《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿），為進(jìn)一步規(guī)范細(xì)胞治療行業(yè)提供了依據(jù)，然而這一指導(dǎo)原則何時(shí)能夠正式頒布、細(xì)胞制品的規(guī)范何時(shí)出臺(tái)仍無(wú)確定的時(shí)間表。“未來(lái)什么是最適合中國(guó)國(guó)情以及最能促進(jìn)創(chuàng)新、實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新中國(guó)和健康中國(guó)目標(biāo)的管理模式，仍然需要管理部門和領(lǐng)域的開(kāi)拓者積極探索?！?/p>

而對(duì)于有著強(qiáng)烈求生意志的阿美來(lái)說(shuō)，最希望的是，Emily的動(dòng)人故事能夠重現(xiàn)。（記者 嚴(yán)慧芳 通訊員 薛冰妮 實(shí)習(xí)生 劉映彤）