中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所劉默芳研究組，與上海市計劃生育科學(xué)研究所施惠娟研究組合作的一項研究，首次發(fā)現(xiàn)人類Piwi基因突變可導(dǎo)致男性不育。相關(guān)研究論文日前在線發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)刊物《細(xì)胞》雜志上。

據(jù)不完全統(tǒng)計，在我國不孕不育原因中，男性因素約占50%，非梗阻性無精、弱精及精子畸形，是造成男性不育的重要原因，但醫(yī)學(xué)界對其致病原因及機制還不甚了解，導(dǎo)致臨床診斷和治療策略極其有限。

研究發(fā)現(xiàn)，Piwi基因特異性地在動物生殖系細(xì)胞中表達(dá)。在高等動物中，Piwi主要在雄性生殖細(xì)胞中表達(dá)。PIWI蛋白質(zhì)特異性地結(jié)合一類被稱為piRNA的小分子非編碼調(diào)控RNA，形成piRNA/PIWI功能復(fù)合物，通過沉默生殖系細(xì)胞中的轉(zhuǎn)座元件及調(diào)控其他下游靶RNA分子，維持生殖細(xì)胞基因組穩(wěn)定，為動物生殖細(xì)胞發(fā)育分化所必需。已有研究表明，在線蟲、果蠅、斑馬魚等低等動物中，敲除Piwi基因?qū)?dǎo)致雄性和雌性動物均不育，而在小鼠中敲除Piwi基因，則致雄性不育。人基因組共編碼了4個PIWI蛋白，均在睪丸組織高表達(dá)，但到目前為止，關(guān)于PIWI蛋白在人類精子形成中的功能和作用機制未見任何報道，對Piwi基因突變在男性不育癥發(fā)生中的作用，也幾乎一無所知。

兩組科研人員篩查了413例臨床無精、弱精癥患者Hiwi基因上控制HIWI蛋白泛素化修飾降解的關(guān)鍵元件D-box，發(fā)現(xiàn)有3名病人在此元件中存在雜合性基因突變，此類突變可來源于基因自發(fā)突變，也可由母親遺傳獲得。為鑒定此類突變是否是造成這些患者發(fā)生無精和少弱精的原因，科研人員將其中的一組突變條件型敲入小鼠Piwi基因（Miwi），研究此類突變對精子形成的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，Miwi D-box雜合突變小鼠均出現(xiàn)雄性不育，精子表型也與患者一致。深入研究發(fā)現(xiàn)，Miwi D-box雜合突變小鼠精子發(fā)生阻滯在延長型精子細(xì)胞發(fā)育階段，盡管能產(chǎn)生少量精子，但精子形態(tài)異常、細(xì)胞核結(jié)構(gòu)疏松、無活力。進(jìn)一步的機制研究揭示，MIWI蛋白與組蛋白泛素連接酶RNF8相互作用，可將RNF8扣留在精子細(xì)胞胞質(zhì)中，導(dǎo)致組蛋白大量滯留在精子中，最終造成精子數(shù)量劇烈減少、精子頭部結(jié)構(gòu)異常及精子活力喪失。

科研人員發(fā)現(xiàn)，將一段RNF8 N-端多肽導(dǎo)入突變小鼠的精子細(xì)胞中，可有效阻斷MIWI對內(nèi)源RNF8的扣留，恢復(fù)精子活動能力，提示這一策略可有效治療無精癥和少弱精癥。