俗話說(shuō)“人活一口氣”，氧氣和二氧化碳在人體內(nèi)的交換，就是通過(guò)數(shù)以億計(jì)的肺泡和它們周邊的毛細(xì)血管共同完成的。那么，在人體胚胎發(fā)育過(guò)程中，肺泡是如何形成的？羊水缺少和早產(chǎn)后使用呼吸機(jī)的胎兒，為什么容易落下肺功能發(fā)育不全的病根？

我國(guó)科學(xué)家的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)揭開(kāi)了謎底，為預(yù)防、治療相關(guān)疾病提供了新的思路。日前出版的國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《發(fā)育細(xì)胞》以封面文章的形式，發(fā)表了北京生命科學(xué)研究所湯楠實(shí)驗(yàn)室的研究論文。該研究在世界上首次采用活體成像技術(shù)，直觀、實(shí)時(shí)地觀測(cè)了肺泡的發(fā)育過(guò)程，并進(jìn)一步闡明了肺泡上皮細(xì)胞的分化機(jī)制。

弄清肺泡發(fā)育過(guò)程意義重大

300年前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在肺臟中存在無(wú)數(shù)個(gè)環(huán)形的蜂窩狀空腔，從外界吸入的氧氣和人體代謝中產(chǎn)生的二氧化碳，就是在這些空腔中完成交換的。“這些中空的囊泡，就是肺泡?！睖榻B說(shuō)，就像我們平時(shí)看到的樹(shù)干—樹(shù)枝，氣管分化為支氣管，支氣管經(jīng)過(guò)20多級(jí)反復(fù)分枝，形成無(wú)數(shù)更細(xì)微的細(xì)支氣管；在它們的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，這些小囊泡就是肺泡。

湯楠介紹，肺泡是由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成的，非常非常薄，最薄的地方只有40納米左右?！皹?gòu)成肺泡的上皮細(xì)胞主要有兩種：扁平的一型細(xì)胞和立方體狀的二型細(xì)胞。其中，一型細(xì)胞主要行使氣體交換功能；二型細(xì)胞除了分泌表面活性物質(zhì)、降低肺泡的表面張力，同時(shí)還是成年肺泡的上皮干細(xì)胞，肺泡受損后可以增殖、分化為一型細(xì)胞，從而讓肺泡再生。”

“肺功能發(fā)育不全、慢性阻塞性肺、肺纖維化、呼吸衰竭等疾病，都與肺泡關(guān)系密切?！睖f(shuō)，“因此，搞清楚肺泡上皮祖細(xì)胞的分化過(guò)程和分化機(jī)制，對(duì)于肺泡研究和預(yù)防、治療相關(guān)疾病至關(guān)重要?！?/p>

完成對(duì)肺泡發(fā)育過(guò)程的實(shí)時(shí)觀測(cè)

湯楠介紹，盡管科學(xué)家們很早就認(rèn)識(shí)到肺泡上皮細(xì)胞正常分化對(duì)人的生存和正常生活至關(guān)重要，但由于肺泡的發(fā)育過(guò)程非常復(fù)雜，對(duì)于肺泡祖細(xì)胞分化的具體機(jī)制仍知之甚少。經(jīng)過(guò)3年多的努力，研究團(tuán)隊(duì)利用雙光子顯微鏡，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)小鼠活體及體外培養(yǎng)胎肺的實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)成像，并經(jīng)過(guò)8—10小時(shí)的連續(xù)實(shí)驗(yàn)，終于完成了對(duì)肺泡發(fā)育過(guò)程的實(shí)時(shí)觀測(cè)。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在肺泡祖細(xì)胞開(kāi)始分化之前，部分肺泡祖細(xì)胞會(huì)在成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的誘導(dǎo)下，向基底側(cè)伸出由肌球蛋白構(gòu)成的偽足；隨后這部分祖細(xì)胞的細(xì)胞體遷移到終末氣管基底側(cè)。隨著胚胎的發(fā)育，肺的呼吸運(yùn)動(dòng)開(kāi)始增強(qiáng)，羊水被吸入到終末氣管中。這種呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)肺泡祖細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械力，從而導(dǎo)致沒(méi)有遷移的那部分肺泡祖細(xì)胞被拉伸成扁平狀并最終分化成肺泡一型細(xì)胞；遷移的那部分肺泡祖細(xì)胞則可以抵抗胚胎呼吸運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的機(jī)械力，并維持了這些細(xì)胞的立方體細(xì)胞形態(tài)，最終分化成肺泡二型細(xì)胞。

杜克大學(xué)細(xì)胞生物系系主任、美國(guó)科學(xué)院院士布瑞吉德·侯根專門為該論文繪制了肺泡形成以及肺泡上皮祖細(xì)胞分化的機(jī)制示意圖，并撰寫評(píng)論說(shuō)：“肺泡的發(fā)育機(jī)制一直不清楚，一個(gè)主要原因是從來(lái)沒(méi)有人實(shí)時(shí)觀察過(guò)肺泡的發(fā)育過(guò)程。這項(xiàng)研究克服了這個(gè)障礙。研究通過(guò)觀察到肺泡祖細(xì)胞在肺泡組織發(fā)育和分化過(guò)程中的改變，提出了一個(gè)機(jī)械力和生長(zhǎng)因子共同調(diào)控肺泡發(fā)育的全新模型。”

為肺功能不全防治提供新思路

羊水減少和胎兒早產(chǎn)是人體胚胎發(fā)育和生育過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題，由此導(dǎo)致的肺功能發(fā)育不全等疾病至今沒(méi)有很好的解決辦法。

早在1941年，波特博士等國(guó)外學(xué)者就發(fā)現(xiàn)羊水減少可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺發(fā)育不全?！氨M管羊水減少會(huì)導(dǎo)致胎兒臉部變形、手腳畸形等問(wèn)題，但未能成活的胎兒大都會(huì)死于肺功能不全。”湯楠說(shuō)，這就是臨床上較常見(jiàn)的波特綜合征?！皳?jù)統(tǒng)計(jì)，在胚胎發(fā)育中，發(fā)生羊水不全的概率大約為8%。但是，羊水減少為什么會(huì)導(dǎo)致胎兒的肺功能不全？?jī)烧咧g有怎樣的聯(lián)系？我們的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步揭示其中的原因提供了新的解決思路。”

與此同時(shí)，一些早產(chǎn)兒在肺泡上皮細(xì)胞分化完成前就出生了——這些早產(chǎn)兒出生后肺泡還沒(méi)有發(fā)育好，無(wú)法進(jìn)行正常呼吸。為了讓這些早產(chǎn)兒活下來(lái)，臨床上普遍上呼吸機(jī)。使用呼吸機(jī)會(huì)對(duì)胎兒的肺產(chǎn)生壓力，這種壓力與胚胎正常發(fā)育中的壓力是不一樣的，呼吸機(jī)使用不當(dāng)也會(huì)造成終生肺功能不全。湯楠實(shí)驗(yàn)室的這一發(fā)現(xiàn)，對(duì)今后諸如此類疾病的合理預(yù)防和治療提供了重要的參考依據(jù)。

干細(xì)胞是當(dāng)前的研究熱門，肺功能不全、肺纖維化、慢阻肺等相關(guān)疾病也缺乏有效的治療方案。業(yè)內(nèi)同行指出，湯楠實(shí)驗(yàn)室的重要發(fā)現(xiàn)不僅為體內(nèi)很多干細(xì)胞的增殖分化研究提供了新的思路，也為預(yù)防和治療相關(guān)疾病提供了重要的參考。