搜索“海馬神經(jīng)發(fā)生”，百度醫(yī)學(xué)中標(biāo)題與之精確匹配的論文就有近300篇，這些多年積累的研究結(jié)論，面臨著可能變?yōu)閺U紙的“災(zāi)難”，因?yàn)槠涔餐难芯炕A(chǔ)可能是個(gè)偽命題——

日前，《自然》雜志發(fā)布中美聯(lián)合研究成果顯示，成年之后的人類(lèi)大腦幾乎不再生成神經(jīng)元。研究團(tuán)隊(duì)分析了59個(gè)人類(lèi)個(gè)體的大腦海馬體組織，利用熒光抗體蛋白標(biāo)記不同分化階段細(xì)胞的特定蛋白，并用電子顯微鏡尋找細(xì)長(zhǎng)的年輕神經(jīng)元。他們發(fā)現(xiàn)年輕的神經(jīng)細(xì)胞，在成年人的海馬體組織中不能被檢測(cè)到。也就是說(shuō)，你的學(xué)習(xí)記憶能力，也就是俗稱(chēng)的“腦容量”早就定型了，想要通過(guò)外部的刺激“開(kāi)腦洞”，幾乎不可能。

和普通的細(xì)胞不同，高度分化的神經(jīng)細(xì)胞在上世紀(jì)現(xiàn)代神經(jīng)學(xué)開(kāi)始時(shí)，便一度被認(rèn)為不可再生，而1998年的全新標(biāo)記分子的應(yīng)用，使得科學(xué)家在大腦海馬回區(qū)域“捕捉”到了年輕神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生的跡象。這一后來(lái)被屢次證明的發(fā)現(xiàn)，支撐起了大量的應(yīng)用性研究，并帶動(dòng)了億元產(chǎn)值的專(zhuān)項(xiàng)制藥領(lǐng)域。

那么遭受“災(zāi)難”的遠(yuǎn)不止幾百篇論文，還有過(guò)去幾十年來(lái)基于海馬回的科學(xué)研究，以及通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生可改善神經(jīng)退行性疾?。ɡ夏臧V呆癥、帕金森癥等）的努力，都會(huì)遭到一個(gè)來(lái)自根基的打擊。

這項(xiàng)成果發(fā)表后，也遭受了來(lái)自多方的質(zhì)疑。在爭(zhēng)議聲中，讓我們了解一下，科學(xué)家是如何尋找神經(jīng)細(xì)胞“新生代”的？這些方法說(shuō)服力又如何呢？

搖擺的歷史

神經(jīng)系統(tǒng)到底是“聽(tīng)天由命”還是有了“自主權(quán)”

“發(fā)育結(jié)束，源泉枯萎。”據(jù)稱(chēng)，19世紀(jì)現(xiàn)代神經(jīng)學(xué)初創(chuàng)時(shí)，科學(xué)家通過(guò)觀測(cè)得出結(jié)論，神經(jīng)細(xì)胞的再生能力不會(huì)伴隨生命存在，而會(huì)中止。

1998年的新發(fā)現(xiàn)扭轉(zhuǎn)了“乾坤”，此前被認(rèn)為“聽(tīng)天由命”的神經(jīng)系統(tǒng)有了可能的自主權(quán)。文獻(xiàn)資料顯示，埃里克森和加格等運(yùn)用BrdU（5-溴脫氧尿核苷）標(biāo)記處于有絲分裂期細(xì)胞的方法，發(fā)現(xiàn)成年人腦內(nèi)海馬齒狀回存在細(xì)胞增殖現(xiàn)象，且新生細(xì)胞大多分化為神經(jīng)元。

“將BrdU注射進(jìn)入實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)，BrdU可以在細(xì)胞增殖的時(shí)候嵌入新生細(xì)胞正在復(fù)制的基因組中，因而標(biāo)記出新生細(xì)胞?！敝袊?guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員路中華解釋?zhuān)珺rdU是DNA中胸腺嘧啶核苷（T）的類(lèi)似物，將其引入細(xì)胞后，可以滲入分裂產(chǎn)生的新細(xì)胞中。因此，BrdU通過(guò)細(xì)胞分裂中對(duì)新物質(zhì)的攝取和利用來(lái)檢驗(yàn)是否有新的細(xì)胞產(chǎn)生。BrdU作為新的標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)，彌補(bǔ)了它的“前輩”3H-胸腺嘧啶核苷所具有的明顯劣勢(shì)，不再只浸透組織切片頂部的3-4微米，而是能夠滲入到增殖或分裂的細(xì)胞內(nèi)部。

隨后，Ki67被發(fā)現(xiàn)可以用作標(biāo)記物。Ki67是在分裂細(xì)胞中特異表達(dá)的蛋白，而在細(xì)胞的生命周期中的G0期（細(xì)胞停止分裂）和G1（細(xì)胞增殖準(zhǔn)備期）前期，它并不表達(dá)。“雖然目前并不十分清楚Ki67蛋白的作用，但它是可信賴(lài)的標(biāo)記物。”相關(guān)文獻(xiàn)表示，Ki67是內(nèi)源性的蛋白質(zhì)，與BrdU相比，它的優(yōu)點(diǎn)是，對(duì)活體細(xì)胞無(wú)害。

第三個(gè)要介紹的標(biāo)記物叫DCX（雙皮質(zhì)素），它是神經(jīng)前體細(xì)胞和新生神經(jīng)元特異表達(dá)的一種蛋白質(zhì)?！翱梢杂脕?lái)識(shí)別早期的、未成熟的神經(jīng)元，研究表明，它于新神經(jīng)元出現(xiàn)的前兩周表達(dá)?！甭分腥A表示，它表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)中，因此可以與BrdU等在細(xì)胞核中出現(xiàn)的標(biāo)記物相互支持，成為雙標(biāo)記的“好搭檔”。

“《自然》最新報(bào)道的研究中，使用的是幾個(gè)新生神經(jīng)元特有蛋白聯(lián)合標(biāo)記的?！甭分腥A說(shuō)，其中包括DCX、PSA-神經(jīng)細(xì)胞粘附因子等。

最難是取樣

絕大多數(shù)人類(lèi)腦組織并非來(lái)自活體

在新研究引發(fā)的科學(xué)論爭(zhēng)中，質(zhì)疑聲大多來(lái)自于實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)對(duì)樣本的選擇是不是真的體現(xiàn)了人類(lèi)活體的真實(shí)狀況。

“系統(tǒng)地以人類(lèi)為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的侵入性實(shí)驗(yàn)是無(wú)法進(jìn)行的，對(duì)人類(lèi)腦組織的研究，絕大多數(shù)不會(huì)是活體?！甭分腥A說(shuō)，這意味著幾乎全部的實(shí)驗(yàn)對(duì)象來(lái)自?xún)?chǔ)存的樣本。

路中華提到的樣本，來(lái)自生物樣本庫(kù)，指的是從尸體或者病患身上通過(guò)手術(shù)獲取的腦組織，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的處理，存放在液氮或是福爾馬林中的樣本。

“目前的處理和保存技術(shù)可能并不能完好地保存腦中的全部蛋白?！甭分腥A說(shuō)，一些活體才擁有的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)及路徑，很可能稍縱即逝。

對(duì)模型動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)、對(duì)樣本的實(shí)驗(yàn)都很可能無(wú)法全面確鑿地獲得與真實(shí)情況一致的結(jié)果。原因是：樣本僅僅是最接近生命，而并不等于生命，腦研究可能正是這個(gè)接近的“例外”。

“不能檢測(cè)活的神經(jīng)發(fā)生，而僅僅是研究死后大腦中的蛋白”，正是同行對(duì)這一類(lèi)研究可信度存疑的重要原因。

然而，據(jù)論文的研究人員解釋?zhuān)麄冄芯康?2個(gè)大腦樣本其實(shí)并沒(méi)有處理、凍融的過(guò)程，而是從正在進(jìn)行癲癇手術(shù)的患者身上獲取的新鮮樣本，同樣的實(shí)驗(yàn)在3名嬰兒腦組織中檢測(cè)到了大量新生細(xì)胞，而兒童較少，成年人為零。

“這一研究的證據(jù)鏈?zhǔn)峭暾??！甭分腥A認(rèn)為，實(shí)驗(yàn)邏輯縝密、清晰。盡管一下子全盤(pán)接受顛覆幾十年來(lái)的認(rèn)知的研究并不容易，甚至連研究人員也還有些猶疑，但實(shí)驗(yàn)的完整性和說(shuō)服力是符合研究標(biāo)準(zhǔn)的。

與真相還有距離

期待更多開(kāi)創(chuàng)性標(biāo)記和研究方法出現(xiàn)

“在成年鯨魚(yú)、海豚的腦中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生的跡象?！甭分腥A說(shuō)，這也可能是高智慧生物所特有的，是生物進(jìn)化到一定程度的選擇。神經(jīng)發(fā)生與神經(jīng)再生是不同的，它不是指神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷后的修復(fù)，而是指“自然發(fā)育過(guò)程中的神經(jīng)干細(xì)胞逐步分化到前體細(xì)胞、再到未成熟細(xì)胞，進(jìn)而成為新生神經(jīng)元的過(guò)程”。

記者查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，多數(shù)大腦的神經(jīng)發(fā)生實(shí)驗(yàn)研究是以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)。例如，題為《海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生研究進(jìn)展》的綜述性論文中講到，一些與海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生的影響因素中，提到性別、鍛煉、應(yīng)激、飲食限制等因素都與海馬區(qū)的神經(jīng)發(fā)生相關(guān)，但支持的研究工作大部分都是基于小鼠或動(dòng)物模型的研究所得出的結(jié)論。

“不同物種存在著巨大的差異性，甚至不同的個(gè)體也有著很大的差異性。”路中華說(shuō)，相較于大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，此次對(duì)于人類(lèi)樣本的直接研究是一次有益的嘗試。而從模型動(dòng)物的研究結(jié)論到可以指導(dǎo)對(duì)于人的臨床研究，距離可能遠(yuǎn)超十萬(wàn)八千里。

雖然真相只有一個(gè)，但路中華認(rèn)為，探索的過(guò)程是在曲折中前進(jìn)的，新的理論還需要進(jìn)一步驗(yàn)證?！吧茖W(xué)的驗(yàn)證本來(lái)就是不斷發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新、顛覆認(rèn)知的過(guò)程?！甭分腥A說(shuō)，期待未來(lái)可能發(fā)現(xiàn)更多的、開(kāi)創(chuàng)性的、公認(rèn)的標(biāo)記和研究方法，不斷提高對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的研究可信性。（張佳星）