新藥動物實驗結(jié)果公布后，陳志偉的郵箱很快被淹沒。來信的大都是HIV感染者，來自世界各地。有人心急火燎地咨詢在哪兒才能買到新藥，有人迫切希望成為臨床試驗的志愿者，有人甚至來到香港大學，沖進陳志偉的辦公室。

媒體的反應同樣強烈。許多報道稱，陳志偉及合作者研發(fā)的新藥或?qū)ⅰ肮タ税獭薄Ｍ饨绲木薮箨P注源于令人振奮的實驗結(jié)果：這種被命名為BiIA-SG的新型抗體，在實驗鼠身上既能預防HIV感染，又展現(xiàn)出徹底殺死HIV病毒的潛力。

在體外實驗的培養(yǎng)皿中，這種抗體被證實對124種不同的HIV毒株全部有效。如此廣泛的有效性，在世界范圍內(nèi)是頭一次實現(xiàn)。給“人源化小鼠”注射這種抗體后，它成功預防其不被2種典型的HIV病毒感染。更令人矚目的是，向已被感染的小鼠體內(nèi)投遞抗體基因11周后，12只小鼠中有5只體內(nèi)HIV病毒被徹底殺死。

自“雞尾酒療法”發(fā)明以來，艾滋病成了一種可控的慢性病?？梢坏┩Ｋ帲琀IV病毒會立即卷土重來。終生服藥帶來的毒副作用，讓研究者不得不繼續(xù)前進，要么研發(fā)出有效疫苗，要么找到根治方法。這種新型抗體的研發(fā)，似乎同時給這兩者帶來曙光。

面對實驗結(jié)果，陳志偉要冷靜得多。這位香港大學艾滋病研究所所長對中國青年報·中青在線記者強調(diào)，新藥對實驗鼠效果顯著，但在人類身上的療效尚不可知。同時，他尚未弄清新藥治愈部分感染鼠的具體機制。

在抗擊艾滋病的歷史上，人類經(jīng)歷了太多次希望落空。上世紀80年代，這種在同性戀群體中引發(fā)恐慌的病毒首次被分離后不久，美國衛(wèi)生與公共服務部部長曾信誓旦旦地預言，有效疫苗不出2年就能問世。然而，30多年過去了，全球研發(fā)的HIV疫苗有40多種，每年投入經(jīng)費超過8億美元，仍未有疫苗達到上市標準。

對中國科學家自主研發(fā)出的這種新型抗體，清華大學艾滋病綜合研究中心主任張林琦表示“謹慎樂觀”。在這位頂尖艾滋病專家、陳志偉的合作者看來，人類決不能輕視這種詭異的病毒。不過，他也難以按捺內(nèi)心的激動：“第一次看到這樣好的結(jié)果。”

對他來說，研究者尚未攻克艾滋病，但他們無疑離目的地又近了一步。

精英感染者帶來的希望

超級病毒肆虐是末日科幻片的經(jīng)典設定：被感染的人類或大面積死亡，或變成更駭人的“行尸走肉”。科學家置身城市廢墟，面對同類襲擊，手中緊緊捏著一支試管。

那是一管血清，里面藏著人類最后的希望——免疫者的抗體。

張林琦研究HIV病毒整整30年了。他時常有種感覺，人類抗擊HIV病毒的過程，“就是科幻片”。

用BiIA-SG新型抗體防治艾滋病的思路，同樣是從極少數(shù)的感染者體內(nèi)分離出有效抗體，加以組合和改進，然后試圖用它來拯救其他感染者。

這一思路的誕生，很大程度上因為HIV疫苗的研制屢敗屢戰(zhàn)。

HIV很可能是人類遇到的最狡黠的病毒。它其貌不揚，個頭相比人體細胞可忽略不計。它的生存策略就是“低調(diào)行事”，這一戰(zhàn)術讓它在過去37年成功殺死了4000萬人，并繼續(xù)寄生在3700萬人體內(nèi)。

1983年，HIV病毒開始大規(guī)模傳播后不久，數(shù)千人手捧蠟燭走上舊金山街頭，呼吁政府投入資金研究這種新病毒。有人舉起標語“為我們的生命而戰(zhàn)”，有人一邊唱圣歌一邊哭泣?；貞洰敃r的情景，一位患者的母親感慨，“那時艾滋病是如此陌生，而我們是如此絕望”。

花了30多年時間，科學家才一點點還原出HIV感染細胞的過程。這種球狀病毒的外殼上覆蓋著大量的糖，相當于披上了“隱身衣”，讓它能在免疫細胞眼皮底下活動。更致命的是，HIV伏擊的正是免疫細胞中的特種部隊——T淋巴細胞。悄悄接近這位殺手前，HIV不斷地變換形態(tài)，直至抵達必經(jīng)之門。

接著，刺客亮出原形，抓住“門把手”，倏忽一閃，進入細胞體內(nèi)。它的身手極快，細胞發(fā)現(xiàn)這位不速之客時，基本已經(jīng)失去抵抗機會。

正因為HIV變化多端，疫苗研制相當困難。根據(jù)某種HIV病毒特征研發(fā)出的疫苗，對另外一種病毒亞型可能完全無效。

在不用藥的情況下，絕大多數(shù)感染者將面臨免疫系統(tǒng)的全面崩潰。

只有兩類幸運兒除外。一類人天生擁有變異的CCR5基因，比例不到1%。他們細胞膜上一個關鍵的“門把手”不能被HIV識別，使得它無法進入細胞內(nèi)。這類人不會被HIV病毒感染。

還有另一類幸運兒，比例不到5%。他們最初不能攔截HIV病毒，但一段時間后，他們體內(nèi)會產(chǎn)生能識別病毒關鍵部位的抗體。它們是有效的生物武器，能阻斷HIV的入侵之路。這些人被感染后，即便長期不用藥也不會發(fā)病。

在疫苗研發(fā)上屢屢碰壁后，一些研究者開始逆向思維，轉(zhuǎn)向?qū)ふ抑苯影l(fā)揮功效的有效抗體。

張林琦長期搜尋著一群特殊的感染者。他們可能感染了HIV十多年，但身體安然無恙。由于雞尾酒療法的普及，這類人如今越來越難尋到。那些沒接受過治療的早期患者，成了張林琦研究的重點。

在張林琦看來，這些特殊的感染者可能是人類擊敗HIV的關鍵。學術界給他們?nèi)×艘粋€酷炫的名字——“精英感染者”。

一加一大于二

2009年，一位女性精英感染者成了突破口。美國科學家從她的血清中分離出兩種抗體。HIV病毒亞型眾多，但這兩種抗體對70%以上的HIV毒株有效。這類抗體被稱為“廣譜中和抗體”。

次年，一種高效率分離抗體的技術問世。廣譜中和抗體迅速成為艾滋病領域最熱門的研究方向之一。

也是在這一年，陳志偉將目光從疫苗轉(zhuǎn)向抗體。越來越多的廣譜中和抗體被發(fā)現(xiàn)，但尚無任何一種對所有類型的HIV病毒有效，這位學者開始琢磨：如果把兩種抗體組合在一起，能否實現(xiàn)百分之百的有效性？

陳志偉最終挑選出兩種抗體。一種能結(jié)合HIV外殼上的蛋白，在病毒還未靠近細胞時便將其抱住；一種能抓住細胞膜上另一個關鍵的“門把手”CD4蛋白，將病毒進入細胞的門堵住。此外，他還設計出串聯(lián)組合方式，讓新抗體擁有多條“手臂”，更好地攔截病毒。

他經(jīng)歷了枯燥的重復。陳志偉和學生從20多種廣譜中和抗體中進行初步篩選，將挑選的抗體用不同形式兩兩組合，比較它們的效果。接著是系統(tǒng)性的比較，將其中4種兩兩搭配，再將組合抗體分別和124種不同亞型的毒株混合，比較抗體的有效性。

大量的重復實驗表明，“一加一大于二”。兩種抗體組合，能增強對病毒的抑制能力，比兩者分別作用的效果加起來還要好。

完成這些實驗并不容易，需要多家國內(nèi)頂尖的艾滋病研究機構(gòu)緊密合作。實驗中用到的124株HIV毒株，分別來自深圳第三人民醫(yī)院、清華大學、中國醫(yī)科大學及一家美國的研究機構(gòu)。清華大學完成了相當一部分實驗，上海巴斯德研究所幫助協(xié)調(diào)了實驗所需抗體的生產(chǎn)。

陳志偉的3屆研究生都撲在這些實驗上。他們每天都要和HIV病毒打交道，做實驗時必須戴上兩層厚厚的橡膠手套。因為實驗短期出不了成果，有學生中途想要退出，也有學生的家人因恐懼堅決反對。

找到好的抗體搭配后，還要通過動物實驗進行驗證。實驗所需的人源化免疫缺陷小鼠，又難住了陳志偉。

這種定制的小鼠并非普通老鼠。要先敲除它們的免疫基因，注入人類的免疫細胞，再進行培養(yǎng)。使用這些小鼠，能很好地反映病毒和人類免疫細胞的相互作用。在國內(nèi)，當時還沒有機構(gòu)能生產(chǎn)這種老鼠。

和一家美國公司簽訂繁瑣的協(xié)議后，陳志偉總算將實驗所需的“種子”小鼠引入香港。一只人源化免疫缺陷小鼠價值1000美元，它們極其脆弱，只能在無菌的玻璃罩下生活。陳志偉的學生每天給它們喂食，注藥，極其小心地照顧它們。

受限于條件，新藥的小鼠實驗樣本量不算大。在進行最后一項實驗時，13只小鼠中還死掉了一只。不過，陳志偉認為，“能做到這個數(shù)量，已經(jīng)很不容易”。

新抗體的預防效果符合預期，提前注射的抗體保護了小鼠不受HIV病毒侵染。但到了檢驗治療效果的環(huán)節(jié)，實驗結(jié)果出乎陳志偉意料。

反向促進疫苗研制

連續(xù)3周，陳志偉的團隊給幾組小鼠分別注射高濃度的不同藥物，然后停藥，檢測血液中的病毒量。結(jié)果顯示，無論是雞尾酒療法、注射BiIA-SG抗體還是兩者合用，都無法徹底殺死HIV病毒。一停藥，HIV又猖獗起來，在小鼠體內(nèi)快速復制。

HIV之所以格外頑強，是因為它們能藏進細胞，將自己的基因與宿主細胞的遺傳物質(zhì)整合，讓宿主細胞徹底成為俘虜。當藥物發(fā)揮作用時，一小部分被感染的細胞會巧妙偽裝，它們停止復制病毒的基因信息，逃過藥物的轟炸。停藥后，這些潛伏庫中的細胞又被激活，繼續(xù)幫助病毒復制擴散。

實驗結(jié)果意味著，在短時間內(nèi)，BiIA-SG抗體同樣無法殺死潛伏庫中的病毒。

陳志偉又嘗試了另一種操作方法。他將BiIA-SG抗體的基因編碼搭載在腺相關病毒上，注射進小鼠體內(nèi)，連續(xù)11周監(jiān)測病毒量。大多小鼠血液中的病毒量逐漸下降至無法檢測出的水平。

但這并不一定意味著，HIV真的全被圍剿了。為了進一步確認，陳志偉的團隊從小鼠脾臟中抽取了100萬個細胞，將表面抗體洗凈，再注射進未感染小鼠體內(nèi)。

這次的結(jié)果令陳志偉“相當吃驚”：一共12只未感染的小鼠，HIV在7只身上“死而復生”。剩下5只，沒有任何被HIV感染的跡象。

陳志偉推測，清除部分小鼠體內(nèi)HIV病毒的效果，或許與腺相關病毒作為基因工程載體有關。但其中具體的機制如何，陳志偉暫時無法作出解釋。這將是他下一階段的研究重點?！翱茖W研究經(jīng)常就是這樣，先發(fā)現(xiàn)結(jié)果，再返過去尋找其中的原理?！?/p>

不久前，陳志偉來北京參加香山科學會議。當他交流分享這一實驗結(jié)果時，在場的專家也很驚訝。其中一位美國專家在猴子身上做實驗時，曾發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。

“我們的研究是站在前人的肩膀上?！标愔緜ヌ寡?，如果沒有前輩尋找精英感染者，大浪淘沙般篩選出廣譜中和抗體，他和合作者不可能通過創(chuàng)新研發(fā)出新藥。

目前BiIA-SG的半衰期只有3天左右。張林琦期待，未來能進一步延長半衰期，或許將來可以實現(xiàn)半年打一針抗體，對高危人群起到保護作用。

抗體療法只是攻克艾滋病的眾多可能途徑之一。還有不少研究者正致力于研發(fā)疫苗、敲除細胞內(nèi)的CCR5基因或激活病毒潛伏庫。在張林琦看來，抗體療法是目前很有希望取得突破的一種。

不過，他還是期待，抗體研究最終能為疫苗研發(fā)帶來啟發(fā)。畢竟，持續(xù)注入抗體既不經(jīng)濟也不方便。如果能弄清這些抗體發(fā)揮作用的具體過程，找到在HIV動態(tài)進入細胞前抗體識別的關鍵抗原，或許就能逆向設計出疫苗。

這需要更多的資金和時間。陳志偉和合作者研發(fā)的新藥同樣需要時間來檢驗。陳志偉理解那些心情急迫的咨詢者，但他只能遺憾地回復，目前新藥剛進入靈長類動物實驗階段，距離進入患者期盼的臨床試驗階段至少還有3到5年。

11年前，先后患上艾滋病和白血病的“柏林病人”，通過移植CCR-5基因變異者的骨髓奇跡般治愈了艾滋病。但他的幸運幾乎是無法復制的孤本，后續(xù)6位效仿者接連死亡。

如今，誰都無法預言，源自精英感染者體內(nèi)的抗體，未來能否讓奇跡再現(xiàn)。記者 郭路瑤