廣州日報(bào)全媒體記者近日從廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院獲悉，該院劉見橋教授研究團(tuán)隊(duì)（第一作者單位）聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)黃行許教授團(tuán)隊(duì)，利用堿基編輯技術(shù)，成功在胚胎層面修復(fù)了遺傳疾病馬凡綜合征的致病基因。這一研究成果于8月14日發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊《分子治療》（Molecular Therapy）上。據(jù)悉，這是中國科學(xué)家首次通過堿基編輯技術(shù)在人類的胚胎上糾正遺傳疾病的致病突變，這是在重塑人類胚胎DNA嘗試的基礎(chǔ)上，又取得的一次重大進(jìn)展。

這一研究成果受到包括《科學(xué)》雜志在內(nèi)的多個(gè)國外媒體關(guān)注。美國著名科技類雜志《連線》評價(jià)說，中國將堿基編輯技術(shù)更快地推向了人類的疾病治療。

探索:對18個(gè)胚胎進(jìn)行編輯 獲16個(gè)全正常基因型

在患有馬凡綜合征的劉先生知情同意的情況下，劉見橋團(tuán)隊(duì)獲得了他的血液和精液樣本。進(jìn)行胚胎編輯之前，團(tuán)隊(duì)研究人員先在細(xì)胞系上進(jìn)行了測試，制作了含有相關(guān)突變的細(xì)胞模型，并且研究了用基因編輯修復(fù)此突變的可能性。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)采用堿基編輯器可以高效實(shí)現(xiàn)突變位點(diǎn)的修復(fù)，這為在胚胎層面修復(fù)馬凡綜合征致病突變提供了數(shù)據(jù)支持。

經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，廣醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心著手開展相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)——研究人員收集了臨床上廢棄的未成熟卵母細(xì)胞，使其體外成熟，然后將單個(gè)馬凡綜合征患者捐贈的精子通過顯微操作注射到成熟的卵母細(xì)胞中，獲得了含有致病突變基因的胚胎。

其后，利用驗(yàn)證過的堿基編輯系統(tǒng)，研究人員通過顯微操作對18個(gè)受精卵進(jìn)行編輯，結(jié)果表明，修復(fù)后有16個(gè)胚胎呈現(xiàn)出完全正常的基因型。也就是說，劉先生提供的精子所含的“FBN1”基因中的“拼寫錯(cuò)誤”被“糾正”了，原來排列出錯(cuò)的A和G兩個(gè)堿基的位置像“扭魔方”一樣被調(diào)換過來，在胚胎層面得到成功修復(fù)。

這一研究成果在國際上公布后，受到包括Science雜志在內(nèi)的多個(gè)國外媒體關(guān)注。美國著名科技類雜志《連線》評價(jià)說中國將堿基編輯技術(shù)更快地推向了人類的疾病治療。

思考：一個(gè)馬凡綜合征“家系”引發(fā)的思考

據(jù)劉見橋介紹，每個(gè)人的DNA都有A、T、C、G四種堿基，它們就像“生命字母”，拼在一起形成完整的基因。馬凡綜合征患者就是在“FBN1”這一基因上出現(xiàn)了“拼寫錯(cuò)誤”，其中A和G的位置調(diào)換、排列出錯(cuò)了，成了致病基因。由于這類患者身高明顯超出常人，雙臂平伸指距大于身長，故被稱為“蜘蛛人”。目前，對于這種病仍沒有特效藥可治，主要通過手術(shù)糾正病變，但也只能減輕癥狀。其治療費(fèi)用昂貴，不能根治，患者大部分只活到50多歲。

這類人在臨床上并不罕見。去年，劉見橋就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)馬凡綜合征“家系”，其中一名家族成員劉先生（化名）確診有馬凡綜合征。劉先生不到30歲，據(jù)他反映，其父親、哥哥和哥哥的孩子也遺傳了馬凡綜合征。按照遺傳規(guī)律，劉先生如果生孩子，至少50%的幾率會遺傳馬凡綜合征。他在知道這種病的危害，希望下一代能避免這種遺傳悲劇。怎么辦？他找到了劉見橋，通過第三代試管嬰兒技術(shù)的幫助，篩選了健康的胚胎。

這個(gè)“家系”讓劉見橋陷入思索：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)能為馬凡綜合征患者多做些什么？去年，他和團(tuán)隊(duì)開始了新的探索：如何利用堿基編輯技術(shù)在胚胎層面修復(fù)“蜘蛛人”致病基因？

展望 不破壞DNA片段方式 修復(fù)致病基因更安全

劉見橋說，在這項(xiàng)研究中，研究人員沒有使用典型的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，而是采用哈佛大學(xué)David Liu實(shí)驗(yàn)室于2016年開發(fā)的堿基編輯器，但他并沒有參與這項(xiàng)新研究。David Liu說：“(劉見橋團(tuán)隊(duì)的研究)很好地展示了如何使用堿基編輯器來修正一個(gè)眾所周知的突變?！?/p>

相較于目前常用的基因編輯神器CRISPR/Cas9技術(shù)，堿基編輯系統(tǒng)更加安全。用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在正常胚胎中修復(fù)突變基因用的是同源重組的方式，即先在靶位點(diǎn)處斷裂DNA雙鏈，接著利用編輯器提供的同源模板，通過同源重組修復(fù)，對突變位點(diǎn)進(jìn)行編輯。而這項(xiàng)新的研究利用的堿基編輯系統(tǒng)，并不需要對DNA雙鏈進(jìn)行斷裂，就可以直接實(shí)現(xiàn)突變位點(diǎn)的替換。劉見橋說，修復(fù)過程中沒有斷裂DNA雙鏈，理論上更安全。

研究人員通過精心設(shè)計(jì)，在體外建立了細(xì)胞模型，全面分析了有效性和安全性。最后在胚胎層面進(jìn)行了修復(fù)，利用堿基編輯技術(shù)，大大提高了修復(fù)疾病突變的效率，同時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)脫靶，從實(shí)際操作層面上初步證明了堿基編輯技術(shù)對人胚胎上致病突變修復(fù)的高效性和安全性。

“這項(xiàng)研究對具有此類致病突變的患者提供了一種可能的治療思路，證明了基因編輯技術(shù)的基因治療潛力?！辈贿^，劉見橋坦言，因研究可靠性、安全性的驗(yàn)證等原因，距離臨床應(yīng)用還有很長的路要走。（記者翁淑賢 通訊員白恬）