肝臟如何感知生長(zhǎng)起始和停止？能否調(diào)控其生長(zhǎng)進(jìn)而預(yù)防癌變？日前發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《發(fā)育細(xì)胞》上的一項(xiàng)研究，可能讓這個(gè)設(shè)想成真。

這項(xiàng)最新成果來(lái)自于廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周大旺教授團(tuán)隊(duì)，新研究通過(guò)血液中的一個(gè)細(xì)胞因子，依靠特定機(jī)制調(diào)控膽汁酸代謝，即可控制肝臟再生、尺寸大小及癌變！

該團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)多種小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图案伟┡R床樣本的系統(tǒng)研究，初步解釋了膽汁酸代謝異常致體內(nèi)膽汁酸水平異常升高，并最終促進(jìn)肝臟腫大及肝癌發(fā)生的病理機(jī)制，將為調(diào)控肝臟再生臨床應(yīng)用及預(yù)防肝癌產(chǎn)生提供重要理論依據(jù)。

膽汁酸代謝影響肝臟再生及癌變

眾所周知，肝臟是人體的一個(gè)重要代謝器官，它有一項(xiàng)特別的功能，即在應(yīng)對(duì)生理和病理刺激時(shí)能夠保持穩(wěn)定的大小且具有強(qiáng)大的修復(fù)與再生能力，“即使在損傷或部分切除后，肝臟仍能通過(guò)一系列精細(xì)的再生調(diào)控過(guò)程恢復(fù)到正常大小”，周大旺告訴科技日?qǐng)?bào)記者，但肝臟如何感知組織損傷進(jìn)而啟動(dòng)再生程序，并在恢復(fù)至原來(lái)尺寸大小時(shí)停止再生，在國(guó)際上仍是一個(gè)尚未解決的重要生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題。

膽汁酸代謝是肝臟的一個(gè)重要生理功能。肝細(xì)胞通過(guò)一系列的羥化反應(yīng)將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，并轉(zhuǎn)運(yùn)到膽囊中存儲(chǔ)，當(dāng)膽囊收縮時(shí)，膽汁酸隨膽汁進(jìn)入腸道，參與脂類的乳化等過(guò)程，再回腸被重吸收進(jìn)入血液，經(jīng)門靜脈回到肝臟轉(zhuǎn)入膽囊，另有部分會(huì)通過(guò)糞便排出體外，這些構(gòu)成了膽汁酸的肝腸循環(huán)。

在早期胚胎中，因肝腸循環(huán)回路未形成會(huì)造成肝臟膽汁淤積，可能是促進(jìn)肝臟早期發(fā)育生長(zhǎng)的重要因素。然而，一些臨床研究表明，成年肝臟膽汁酸的代謝異常會(huì)造成膽汁過(guò)度產(chǎn)生與淤積，導(dǎo)致肝臟增大及腫瘤的發(fā)生。

找到調(diào)控肝臟癌變的細(xì)胞因子

Hippo信號(hào)通路是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱門領(lǐng)域，該通路在從果蠅到哺乳動(dòng)物個(gè)體的器官發(fā)育、組織再生及大小調(diào)控中，都起著至關(guān)重要的作用。周大旺回國(guó)后一直在此領(lǐng)域深耕，連續(xù)發(fā)表了多篇重要論文。

科學(xué)家在研究中發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝臟中特異性敲除或失活Hippo通路中的成員，能促使肝臟過(guò)度生長(zhǎng)直至癌變。然而，具體何種外部因子在調(diào)控Hippo信號(hào)通路，來(lái)維持肝臟大小穩(wěn)態(tài)及抑制癌癥的發(fā)生，一直是領(lǐng)域內(nèi)未解決的問(wèn)題。

在此次最新研究中，周大旺團(tuán)隊(duì)首先利用小鼠連體共生實(shí)驗(yàn)及先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了血清中的一種成纖維生長(zhǎng)因子，能夠活化Hippo信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶進(jìn)而激活該通路，并抑制肝臟的生長(zhǎng)。

他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該種機(jī)制能夠調(diào)控膽汁酸代謝使其處于穩(wěn)態(tài)，當(dāng)Hippo信號(hào)通路失能后，會(huì)導(dǎo)致小鼠膽汁酸代謝異常而使體內(nèi)膽汁酸大量積累，高水平膽汁酸能夠促進(jìn)肝臟變大并最終產(chǎn)生腫瘤。而飼喂能降低其體內(nèi)膽汁酸水平的消膽胺，則可以有效緩解肝臟過(guò)度生長(zhǎng)及腫瘤的形成。

“通過(guò)對(duì)肝癌病人臨床樣本分析，揭示了Hippo信號(hào)通路失活導(dǎo)致膽汁酸合成代謝異常，可能是人類肝癌的普遍現(xiàn)象和致病的重要因素?！敝艽笸淌谡f(shuō)。該項(xiàng)研究為靶向控制Hippo通路調(diào)控膽汁酸代謝，對(duì)肝臟損傷修復(fù)再生及治療肝癌等疾病有著重要的參考意義。