在《孩子發(fā)燒真的會“燒壞腦子”嗎？》一文中，兒科蠟筆小新從“退燒藥”的本質(zhì)切入，對“發(fā)燒是否會燒壞腦子”進(jìn)行深入剖析。希望看到這篇文章的家長能夠更加理智地就醫(yī)，合理地使用“退燒藥”，選擇合理的就醫(yī)時(shí)機(jī)，遵守醫(yī)療秩序，尊重醫(yī)務(wù)人員。但要進(jìn)一步說服家長和兒科醫(yī)生，恐怕得用數(shù)據(jù)說話，本文將從權(quán)威文獻(xiàn)中幫您找到答案。那么，“退燒藥”到底能否交替或聯(lián)用？如果交替或聯(lián)合使用“退熱藥”會產(chǎn)生什么風(fēng)險(xiǎn)？如果是高熱驚厥的患兒反復(fù)高熱是否可以聯(lián)用或交替使用“退熱藥”？

1對乙酰氨基酚和布洛芬聯(lián)合或交替使用概況

關(guān)于反復(fù)高熱的患兒是否可以聯(lián)用或交替使用對乙酰氨基酚和布洛芬是家長及廣大兒科醫(yī)生均非常關(guān)注的問題。這個(gè)問題一直存在爭議，目前各級醫(yī)院均普遍存在交替使用的情況。許多兒科醫(yī)生推薦聯(lián)用或交替使用“退燒藥”，這種做法同時(shí)也得到許多患者的認(rèn)可。

國外研究表明，阿根廷、美國、西班牙和澳大利亞的NSAIDs（NSAIDs，公認(rèn)的安全有效的NSAIDs主要是指對乙酰氨基酚和布洛芬）交替使用率高達(dá)51%~61%，且其中59%~97%的兒科醫(yī)生建議交替使用來達(dá)到良好的退熱效果。國內(nèi)沒有相關(guān)的數(shù)據(jù)報(bào)道，但根據(jù)臨床實(shí)踐來看，我國家長普遍有“發(fā)燒恐懼癥”（fever phobia），加上醫(yī)患關(guān)系緊張，來自家長盲目追求體溫正常的迫切需求，估計(jì)NSAIDs聯(lián)用或交替使用的情況又過之而無不及。

2“退燒藥”到底能否交替或聯(lián)用？

（一）支持者

“退燒藥”到底能否交替使用或聯(lián)用？這個(gè)問題確實(shí)存在一些爭議，支持者從藥理學(xué)角度說，有藥理學(xué)證據(jù)證明，對乙酰氨基酚和布洛芬通過不同的代謝途徑，且不會相互影響，有良好的耐受性。也就是說，當(dāng)一種退燒藥血藥濃度下降時(shí)使用另一種退燒藥時(shí)，第二種退燒藥血藥濃度處于上升水平，從而達(dá)到持續(xù)退熱的效果。另一方面，為了追求商業(yè)利潤，一些混合制劑甚至同時(shí)含有上述兩種成分，以便達(dá)到“良好”的退熱效果。

有些文獻(xiàn)表明，在嚴(yán)格掌握藥物劑量的情況下聯(lián)用或交替使用兩種退熱藥可以取得比單種退熱藥更好的退熱效果，但文獻(xiàn)同時(shí)指出，并不能比單用更能增加患兒的舒適度等其他獲益。如果單純從藥理學(xué)角度、良好退熱效果、完美的間隔時(shí)間給藥和劑量把握這四個(gè)角度來看，交替使用退燒藥似乎是無可辯駁。這也是此前在是否交替使用存在糾紛最大的爭議之處。

（二）反對者

單獨(dú)使用布洛芬或?qū)σ阴０被拥陌踩砸呀?jīng)得到醫(yī)學(xué)界的廣泛認(rèn)可，有Meta分析表明，布洛芬比對乙酰氨基酚具有更有效退熱效果。相比之下，如何聯(lián)用或交替使用對乙酰氨基酚和布洛芬迄今為止沒有統(tǒng)一的共識。在這種情況下，使用多少劑量、間隔多久使用兩種退燒藥會由于缺乏指南或共識而存在較大差異，這顯然會增加聯(lián)用或交替使用的風(fēng)險(xiǎn)。

2016年4月中國詢證兒科雜志第11卷第2期的《中國0至5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題詢證指南（標(biāo)準(zhǔn)版）》明確指出“不推薦對乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬用于兒童退熱，也不推薦對乙酰氨基酚與布洛芬交替用于兒童退熱（證據(jù)級別1B-D）”。 Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)顯示，對乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬或與布洛芬交替使用，降低體溫比單用其中任一藥物效果要好，但不能改善舒適度。我們在《孩子發(fā)燒真的會“燒壞腦子”嗎？》一文中指出：“退燒藥”并不是為了讓孩子體溫正常，而是為了緩解孩子的不適，減少孩子由于發(fā)熱引起的不舒服。所以，交替使用或聯(lián)用并沒有達(dá)到我們原本使用退燒藥的期望值。

總之，反對者認(rèn)為：第一，聯(lián)用或交替使用目前缺乏共識，會導(dǎo)致劑量或時(shí)間間隔等錯誤，而且這種錯誤很難避免；第二，聯(lián)用或交替使用的安全性缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)支持，可能會增加用藥風(fēng)險(xiǎn)；第三，聯(lián)用或交替使用只能幫助更好的降低體溫，而不能改善患兒舒適度，這不符合我們的用藥期望。值得一提的是，盡管不推薦為了維持體溫而聯(lián)用兩種退熱藥，但如果為了起到良好的止痛效果，聯(lián)用或交替使用NSAIDs是可以考慮的。

那么，有些兒科醫(yī)生可能會問，對于熱性驚厥的患兒為了維持比較好的體溫范圍，是否應(yīng)該聯(lián)用或交替使用退燒藥呢？

3熱性驚厥的患兒是否可以聯(lián)用或交替使用“退熱藥”？

要回答這個(gè)問題，首先要回答：什么是熱性驚厥？熱性驚厥一定發(fā)生于高熱狀態(tài)嗎？

（一）什么是熱性驚厥？

熱性驚厥（febrile seizure， FS）的診斷主要圍繞年齡、發(fā)熱、驚厥發(fā)作三要素。目前被大多數(shù)學(xué)者廣泛認(rèn)可且沿用至今的是1980年美國NIH的定義“與發(fā)熱相關(guān)的熱性驚厥發(fā)作，多發(fā)生于3個(gè)月~5歲之間的兒童，須排除顱內(nèi)感染和已知其他疾病引起的驚厥發(fā)作；曾發(fā)生過無熱驚厥者其伴有發(fā)熱的驚厥也應(yīng)排除在熱性驚厥之外；熱性驚厥與癲癇不同，后者是以反復(fù)的無熱性驚厥發(fā)作為特征”。

（二）熱性驚厥一定發(fā)生于高熱狀態(tài)嗎？

以往熱性驚厥稱之為“高熱驚厥”，后來大量的臨床試驗(yàn)和文獻(xiàn)研究表明，熱性驚厥與發(fā)熱相關(guān)，但與發(fā)熱的程度并不成比例，也就是說不是體溫越高越容易發(fā)生熱性驚厥。所以現(xiàn)在國內(nèi)公認(rèn)的名稱是“熱性驚厥”而不是“高熱驚厥”，與發(fā)熱相關(guān)，而非必須高熱。

大多數(shù)的熱性驚厥發(fā)生于高熱狀態(tài)，但是從無論從NIH還是ILAE的定義都沒有強(qiáng)調(diào)在高熱的時(shí)候出現(xiàn)驚厥，而是代之以“與發(fā)熱相關(guān)的驚厥發(fā)作”或“與發(fā)熱性疾病相關(guān)的癇性發(fā)作”。也就是說驚厥未必出現(xiàn)在疾病的熱峰，可能在體溫的上升期或者下降期出現(xiàn)熱性驚厥。早年國內(nèi)小兒神經(jīng)病學(xué)術(shù)會議和NIH都將發(fā)病體溫定為38.5℃，因此早年也稱熱性驚厥為“高熱驚厥”。但隨后，大量流行病學(xué)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，驚厥的發(fā)生并不與溫度的高低呈直接正相關(guān)，也沒有證據(jù)表明有誘發(fā)驚厥發(fā)作的溫度閾值，因此，2001年以后國內(nèi)逐漸采用熱性驚厥的定義，不再繼續(xù)使用高熱驚厥。

（三）熱性驚厥的患兒是否可以聯(lián)用或交替使用“退熱藥”？

就國內(nèi)而言，《中國0至5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題詢證指南（標(biāo)準(zhǔn)版）》明確指出“解熱鎮(zhèn)痛藥不能有效地預(yù)防熱性驚厥發(fā)作（證據(jù)等級：1B- C）”。有研究表明，1-4歲熱性驚厥兒童（n=230）發(fā)熱時(shí)用布洛芬與安慰劑預(yù)防驚厥復(fù)發(fā)，隨訪6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月驚厥復(fù)發(fā)率兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣問題，在對乙酰氨基酚的臨床試驗(yàn)中得到相同的結(jié)論。

以前認(rèn)為，一旦確診FS即可考慮予抗驚厥治療至末次發(fā)作和EEG正常后1年。雖然有眾多研究表明，長期口服苯巴比妥、丙戊酸及撲癇酮可有效預(yù)防熱性驚厥的復(fù)發(fā)，但是從循證醫(yī)學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益角度，2008年美國兒科學(xué)會已經(jīng)不再推薦上述藥物常規(guī)用于預(yù)防單純型FS的復(fù)發(fā)。長期用藥的副作用、依從性困難、而且缺乏足夠的數(shù)據(jù)證明長期用藥可以有效降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)化為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對于有些發(fā)作比較頻繁的患兒或家長難于面臨再次發(fā)作時(shí)可以考慮間歇用藥。必須強(qiáng)調(diào)的是，除了在急性期緊急止痙和根據(jù)指南預(yù)防用藥外，由于病因的復(fù)雜性和可能是某些癲癇綜合征的首發(fā)表現(xiàn)，因此必須積極尋找病因，密切隨訪?？贵@厥藥物對FS的預(yù)防尚且不推薦，NSAIDs藥物更是不言而喻。